制剂技术百科全书——超级崩解剂的性质及其作用.docVIP

《制剂技术百科全书·超级崩解剂的性质及其作用》崩解剂常用于片剂和某些硬胶囊处方中，超级崩解剂对片剂流动性和可压性的负面影响可以减小。超级崩解剂化学及表面形态、崩解机制、崩解影响因素、新的崩解剂。 引言化学及表面形态1．羧甲基淀粉钠2．交联羧甲基纤维素钠3．交联聚维酮崩解机制1．毛细管作用2．膨胀作用3．变形恢复4．排斥理论5．润湿热6．统一的机理-崩解力或压力的产生崩解影响因素1．粒径2．分子结构3．压力的作用4．基质的溶解性5．崩解剂在颗粒中的加入方式6．返工影响7．灌入硬胶囊新的崩解剂小结 引言 ???崩解剂常用于片剂和某些硬胶囊处方中，用以促进水分的渗透以及制剂在溶出介质中基质的分散。口服制剂理想状态下应该能分散成其初级粒子形式，该制剂即是用初级粒子制成的。虽然多种化合物可用作崩解剂，并对其进行了评价，但目前常用的还是比较少。传统上，淀粉曾被用作片剂处方中首选的崩解剂，且现在仍然被广泛应用，但淀粉远不够理想。例如，淀粉用量超过5%时就会影响其可压性，这一点在直接压片中尤其突出。另外，湿法制粒中粒子内的淀粉并不如干淀粉有效。近年来，开发了一些新型的崩解剂，通常称之为超级崩解剂，它们的用量比淀粉要少，只占整个处方的一小部分，因此对片剂流动性和可压性的负面影响可以减小。按照其化学结构，这些新的崩解剂可分为三种类型（表1）。 表1?超级崩解剂的分类（仅列出部分） 化学及表面形态 1．羧甲基淀粉钠 ????羧甲基淀粉钠是一种超级崩解剂，是由交联的羧甲基淀粉钠形成。交联通常采用磷酸三氯氧化物或三偏磷酸钠的化学反应，或者经过物理方法处理。羧甲基化就是先在碱性介质中使淀粉与氯乙酸钠起反应，然后用柠檬酸或乙酸中和，此工艺就是著名的Williamson醚合成法。该合成能使大约25%的葡萄糖发生羧甲基化。副产物也能部分被洗出，这些副产物包括氯化钠、乙醇酸钠、柠檬酸钠以及乙酸钠。崩解剂的粒径可以通过取代和交联过程予以增大。 ???羧甲基淀粉钠一般成球状，因此具有很好的流动性。图1就是一些常用的羧甲基淀粉钠商品的扫描电镜照片。 图1?羧甲基淀粉钠的扫描电镜照片 2．交联羧甲基纤维素钠 ????交联羧甲基纤维素钠源于纤维素醚，即水溶性聚合物羧甲基纤维素的内交联，是由纤维二糖重复单元构成的，每个纤维二糖单元是由两个葡萄糖酐通过β-1,4-糖苷键连接而成。每个单元还有三个羟基。取代度是指被羧甲基取代的平均羟基数。交联羧甲基纤维素钠是由粗纤维素制成，将这些天然纤维素浸在氢氧化钠溶液中。纤维素再与单氯乙酸钠反应生成羧甲基纤维素钠。取代完成后，多余的单氯乙酸钠就会慢慢水解成乙二酸。这些乙二酸能把少数羧甲基钠转变为自由酸，进而催化交联反应形成交联羧甲基纤维素钠，同时产生副产物氯化钠和乙醇酸钠。大部分副产物可以被除去，主产物经乙醇提取纯度可达99.5%。交联羧甲基纤维素钠经研磨后，纤维聚合物就会变成更小的片段进而使其流动性提高。 ???由于交联羧甲基纤维素钠粗粒子中存在交错的纤维形态和不同长度的片段，因此它不像羧甲基淀粉钠那样具有很好的流动性。低温研磨可改善其流动性。扫描电镜表明，交联羧甲基纤维素钠粒子带有较尖的纤维末端，这可能是由于研磨造成的（图2）。 图2?交联羧甲基纤维素钠的扫描电镜图 3．交联聚维酮 ????交联聚维酮是一种交联的N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物。反应物乙炔和甲醛是用于合成丁炔二醇的。丁炔二醇通过氢化作用和随后的环脱氢化作用形成丁内酯，丁内酯再与氨反应生成吡咯烷酮，然后于一定的压力下与乙炔进行乙烯基化反应生成乙烯吡咯烷酮。乙烯吡咯烷酮线性聚合成一种可溶性的黏合剂聚乙烯吡咯烷酮，而乙烯吡咯烷酮非线性聚合成为一种不溶性的超级崩解剂，即交联聚维酮。非线性聚合产生的副产物包括乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮。交联聚维酮中可溶性成分低于1.5%，通过红外光谱确定该可溶性成分为聚乙烯吡咯烷酮。 ???与其他两种超级崩解剂相比，交联聚维酮有着显著不同的外观，其粒子是由相互熔融的粒子聚集体组成。这种聚集体使得交联聚维酮呈海绵样的多孔外观（图3）。扫描电镜照片显示，减小交联聚维酮的粒径将会增加其单位质量的表面积，但是会降低粒子内的空隙率和偏离海绵样外观。 图3?交联聚维酮的扫描电镜图 崩解机制 ???尽管在固体制剂中崩解剂是很重要的成分，但是它们的作用机制至今尚未被完全阐明。过去曾提出的机制包括毛细管作用、膨胀作用、变形回复、排斥作用以及润湿热。看起来好像还没有单一的机制能解释崩解剂的复杂行为。然而，这些已有的机制能够为我们对崩解作用的不同方面作出解释。 1．毛细管作用 ???一种有效的崩解剂能够将水拉入片剂的空隙内。对于交联聚维酮，毛细管作用被认为是其主要的崩解机制。Kornblum和Stoopak研究发现交联聚维酮膨