第13章 生化药物制造工艺.ppt

生化药物制造工艺 第 十 三 章 本门课程由以下三大部分内容组成 基础篇：生物制药工艺基础 1 技术篇： 生物分离工程技术 2 品种篇：重要生物药物制造工艺 3 生物药物的类别 （一）天然生物药物 1.微生物药物 microbil medicine 2.生化药物（含海洋药物） Biochemical medicine（Marine medicine） （二）生物技术药物（新生物制品） 1.DNA重组药物（DNA recombinant medicine）——基因工程与蛋白质工程药物 2. 基因药物 （三）合成或半合成生物药物 生化药物的定义、分类、特点 定义：具体运用生物化学研究方法，从生物体中经提取、分离、纯化等手段获得的天然存在的生化活性物质或将上述这些物质加以结构改造或人工合成创造出的自然界没有的新的活性物质，通称生化药物(Biochemical medicine)。 酶类药物 辅酶类药物 核苷酸与核酸类药物 多肽类药物 氨基酸类药物 蛋白质类药物 多糖类药物 脂类药物 分 类 特 点 1．一般生物学特性： 1 天然生物药物是生物进化与自然选择的结果、组成结构常较复杂，分子量一般较大，生物活性受到多种因素影响 来源于生物体或其基因表达产物及其修饰物，活性高，针对性强，具有补充调整、增强、抑制、替换或纠正代谢失调的功能。一般比化学药物更合理和更有效，毒性较低、安全性较高，副作用较小。 2 天然生物药物是新型生物药物的先导物，通过合理药物设计，可以创制疗效更高，作用更专一，更易为机体接受，副作用与不良反应更小的新药。 3 特 点 2．特殊生物学特性： 1 种属特异性 免疫原性 2 非预期的多向性活性，一种细胞因子可有多种生物活性，多种细胞因子通过网络效应可产生同种生物活性。 3 特 点 3．化学特性： 1 含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高； 结构复杂，生物活性受空间结构严格限制，稳定性差； 2 剂量小，活性高，对制品的均一性，有效性，安全性，稳定性，生物活性要求严格。故常有国际标准品的对照品作为测试对照。 3 80年代至今 70-80年代 50-70年代 有机溶剂分级分离、等电沉淀 --------粗提物。 离子交换层析、凝胶层析、超滤等技术 --------提高了产品的纯度和收率 多种层析技术、超速离心等 --------高纯度的生化药物 尿激酶从每1mg蛋白质活力不得少于35，000单位提高到100，000单位，高于英国药典及欧洲药典水平（70，000单位），与日本药典相同。 胰岛素，激肽释放酶都与国外先进水平相当。 辅酶A标准从220U/mg提高到250u/mg。 肝素钠出口产品也超过国外药典标准 生物药物的资源 植 物 动 物 动物脏器血液、分泌物及其它代谢物 微 生 物 海 洋 生 物 主要从以下脏器中制取生化药物 毒蜥 Exendin-4是自毒蜥唾液中提取的一种多肽，研究发现该多肽与人体内的GLP-1在序列上有53％的同源性，同GLP-1一样具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌及保护胰岛β细胞等作用。2005年经FDA批准用于二型糖尿病的治疗。Exenatide是Exendin-4的人工合成品。 Exenatide 麻省Transmolecular公司的科学家将放射性I－131附着于自蝎子毒液中提取的一种多肽制成药物，研究发现该药物具有靶向性，对晚期神经胶质瘤有较好疗效，患者只需要从外部注射这种化合物，而无需再进行化疗或放射治疗。该药物目前仍处于临床研究阶段。 蝎 毒 肽 微 生 物 1 利用微生物作为工具 微生物的代谢物 2 微生物菌体 海 洋 生 物 1 海藻类：已知的海藻有1万多种 海洋动物类：腔肠动物类、节肢 动物类、软体动物类、鱼类、爬行动 物类、海洋哺乳动物类 2 海洋微生物： 3 僧袍芋螺 齐考诺肽（ziconotide）最初由僧袍芋螺中提取，现已人工合成，是一种神经细胞钙通道阻断剂。作为一种非阿片类镇痛药物，用于治疗严重的慢性神经性疼痛，其鞘内注射剂经FDA批准于2005年上市。 齐考诺肽（ziconotide） Didemnin B是一种由7个氨基酸和2个羧酸组成的带有分枝的环缩肽,既能抑制蛋白质的合成,也能抑制DNA、RNA的合成,对黑色素瘤B16细胞周期作用的研究表明,它可杀伤各期细胞,尤以G1至S期细胞敏感 ，它可快速完全介导HL-60细胞凋亡。目前Didemin B已能够人工全合成,该药完成了临床Ⅱ期实验,最有希望开发成治疗癌症的新药。此外第二代didemnins-脱氢didemnins B(aplidine)现也已进入临床实验。 海鞘来源的抗癌肽