第14章 肾上腺皮质激素和性激素.ppt

14.1.1 甾体的结构和立体化学 甾类药物的合成 甾类药物的获得： 动物脏器提取法----已成为历史 全合成法-----仅限于个别化合物 常用方法： -仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过17步反应得到 -以植物皂甙为原料的半合成法 -全合成法 治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性疾病、变态反应性疾病。 皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。 化学结构改造 提高药物的选择性，加强糖皮质激素作用，减少和消除盐皮质激素作用 14.3 雄性激素和同化激素 内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。 -雄性副性征。 -促进蛋白质合成。 雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢,垂体功能。临床上用于内源性激素分泌不足的补充治疗； 具有蛋白同化作用。促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加。 对雄性激素的结构改造发展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用减小。临床上用于治疗病后虚弱；营养不良；消耗性疾病等 雄性激素的构效关系 5α-雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨架是必须的。 17β-羟基对雄性激素的活性是重要的。17?-烷基具有口服活性。 3-酮和3?-OH的引入能增强雄激素活性。 2位引入羟亚甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性的比值。 14.4雌激素 由雌性动物卵巢分泌,促进雌性动物等第二性征的发 育和性器官成熟，还与孕激素一起完成性周期、 妊娠、哺乳等。临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症 雌激素是甾类激素中最早发现的。30年代,从孕妇尿液中分离得到雌二醇/雌酚酮/雌三醇后知前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为代谢产物。三者的活性为100：10：3。 结构改造目标 雌二醇已经具有足够的活性，10－8～10－10mol/L浓度下就有生理作用。 化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小。 雌激素拮抗剂（目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等） 阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因而不能产生强的雌激素作用。 具三苯乙烯结构的抗雌激素 芳香化酶抑制剂 雌性激素的构效关系 雌甾母核，A环芳香化，3位羟基， 17β-羟基是必须的，且保持一定距离 甾类母核不是必须的 20世纪80年代由法国罗氏公司（Roussel-Uclaf）开发,(米非司酮200mg+米索前列醇1mg终止早孕,90-95%完全流产率) 。 天然激素是人体内源性活性物质， 体内含量很小，作用于特定的器官或组织,起到特定的生理活性作用.分泌过程由神经-内分泌双重调节 促生长（生长素＋甲状腺激素＋胰岛素＋雄激素）； 1889年，服用睾丸提取物后精力充沛，工作效率提高。 1935年，David从公牛睾丸中分离得到睾酮，1吨公牛睾丸只得到270mg睾酮。 14.5孕激素 ?孕激素是卵泡排卵后形成的黄体分泌的激素，黄体酮（Progesterone）为天然的孕激素。 与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用 。 黄体酮 ?命名：孕甾-4-烯-3、20-二酮 ??????结构特点：C10含角甲基； 4-烯-3、20-二酮； C17-含2个C的衍生物 ???????? 1.黄体酮及其衍生物 黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。 如何解决？ 孕激素结构修饰以及构效关系 （一）黄体酮的衍生物 无孕激素活性 1、C17 α -OH酯化（长效） 17α-乙酰氧基黄体酮 己酸羟孕酮 （有一定口服活性）（临床用注射给药，长效） 2、C 6 –取代（代谢障碍化，可以口服） 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地 孕酮 醋酸甲羟孕酮 （二）17?-孕甾化合物 炔孕酮妊娠素 为了寻找口服雄激素，在睾酮的17?位引入乙炔基，得到具有孕激素活性的炔孕酮 (Ethisterone，妊娠素),所得化合物呈现孕激素活性，是一个有效的口服孕激素。 1944年，发现黄体酮失去C19甲基后，所得化合物的活性相当或高于黄体酮。 活性：8倍 在炔孕酮（妊娠素）结构中去除19-甲基，口服孕激素活性较妊娠素强5倍，称为炔诺酮(Norethisterone)。 炔诺酮的活性是黄体酮的75倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。 炔诺酮 炔诺孕酮 将炔诺酮结构中18位的甲基换成乙基，称为炔诺孕酮(No