人源化抗体研究历程和发展趋势.pdf

卷 期 生 物 工 程 学 报 ! # %’ (! ) ( # 年 月 !$ # !#$%% ’()*$+, (- .#(/%0$(,(12 *+,-+./ !$ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 人源化抗体研究历程及发展趋势 ， 林 芸# ! 阎锡蕴# # （中国科学院生物物理研究所分子生物学研究中心，北京 ###） ! （中国科学院微生物研究所微生物资源前期开发国家重点实验室，北京 #3 ） 摘 要 单克隆抗体从问世到目前广泛应用于临床，经历了一段曲折的发展历程。其中人源化抗体是一个重要的 里程碑，并伴随着一系列重大的技术革新，如CDE 技术、抗体库技术、转基因动物等。人源化抗体的形式也从最初 的嵌合抗体、改型抗体等逐步发展为今天的人抗体。抗体人源化已经成为治疗性抗体的发展趋势，同时各种抗体 衍生物也不断涌现，它们从不同角度克服抗体本身的应用局限，也为治疗人类疾病提供了更多利器。对单克隆抗 体进行改造使之应用于临床治疗，不仅需要对抗体效应机制进行更细致深入的研究，同时还有赖于对人类免疫系 统调控机制的全面精确认识。 关键词 治疗性抗体，人源化，人抗体 中图分类号 文献标识码 文章编号 （ ） E0F! ? ## 5 #102# !$ #1#14 抗体药物的最大特征在于它识别抗原的专一性。本文 统的排斥，而且其 段不能有效地激活人体效应系统；此 8B 主要介绍治疗性抗体尤其是人源化抗体的发展历程与研究 外，单抗的生产成本高，用药难度大。#FF$ 年，用于治疗风湿 进展，概述抗体衍生物的研究现状，二者的有机结合将是治 性关节炎的抗体 D+;A+JG #O 的研发计划因其毒副作用强、 疗性抗体的发展趋势。 抑制免疫系统等原因而被中止，这使得人们本已低落的研究 热情雪上加霜，治疗性抗体的研究也陷入低谷。 ! 治疗性抗体的发展历程与现状 尽管人们十分清楚，用人抗体取代鼠抗体，是克服鼠单 ! ! 治疗性抗体的研究历程 抗临床应用障碍的关键，然而反复实验证明，杂交瘤技术不 早在一个世纪以前， 就把抗体的这种特征形 能提供稳定分泌人抗体的细胞株。 年代末期，随着分子 C+-’ :G.’BG 3 容为“魔弹”，但只有在 #FH4 年杂交瘤技术建立之后，研究 生物学研究的深入，在抗体基因工程研究领域相继出现了一 人员才有可能获得大量的含有相同抗原决定簇的单克隆抗 些技术突破，如用CDE 方法扩增抗体可变区基因、大肠杆菌 体，从而在临床试验中评价抗体的“魔弹”作用。当时，人们 表达功能性抗体片段以及噬菌体展示抗体功能片段等，这些 对于抗体的治疗作用寄予厚望并做出种种乐观的推测，认为 技术为抗体人源化和人