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药物化学复习整理 环化系 10药剂（2）吴霞 第二章 镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 1镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药均作用于中枢神经系统，能够产生广泛的中枢抑制作用. 第一节 镇 静 催 眠 药 1.巴比妥酸本身无镇静催眠活性，只有当其C5位上的两个氢均被取代基取代时，才有活性. 2． 巴比妥类药物结构通式（记住） 3.实例分析 巴比妥酸的衍生物具有镇静催眠活性的原因是什么？ 巴比妥酸本身无镇静催眠活性，其衍生物5-苯基巴比妥酸也无镇静催眠活性，但当巴比妥酸C5位上的两个氢均被取代基取代时，就产生了镇静催眠活性，请分析原因。 分析：因为镇静催眠药作用于中枢神经系统，若呈离子状态，则很难透过血脑屏障而发生药效。巴比妥酸在体液中完全电离，不能透过血脑屏障；若其C5位上的氢原子有一个被取代，其分子也可完全离子化，如5-苯基巴比妥酸几乎99%电离，无活性。因此当巴比妥酸C5位上的两个氢均被取代基取代时，其分子仅部分离子化，就产生了目前临床使用的巴比妥类药物。 4.巴比妥类理化性质 （1）性状：多为白色，难溶于水。 （2）弱酸性：可发生酮式与烯醇式的互变异构，形成烯醇型呈现弱酸性。 （3）水解性 （4）与金属离子成盐反应（用于鉴别）：如含有－CONHCONHCO－结构可与铜离子发生类似双缩脲的颜色反应，即该类药物能与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫色或蓝紫色络合物的溶液或沉淀，含硫巴比妥反应后显绿色，如果是Co2+离子生成粉红色沉淀。 5.课堂活动 配制巴比妥药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸-放冷数天后，在用来溶解其钠盐原料配制注射液？ 解：不可。因为巴比妥类药物的酸性比碳酸还弱，如按上述方法进行操作，水中将会含有CO2易与巴比妥类的钠盐反应，析出巴比妥类药物而生成沉淀。 6.典型药物 苯巴比妥 鉴 别： 方法1 与金属离子成盐反应。 方法2.甲醛－浓硫酸反应（接界面显玫瑰红色的环），亚硝酸钠呈色反应（显橙黄色，继为橙红色），可用于与不含苯环的巴比妥类药物相区别。 作 用：1本品为长效催眠药，催眠作用可达10～12小时； 2作为抗惊厥药用于癫痫大发作。苯巴比妥钠作用与苯巴比妥相同。 实例分析： 司可巴比妥钠、硫喷妥钠与苯巴比妥钠区别 根据司可巴比妥钠、硫喷妥钠的结构，分析如何使用化学方法将这两者与苯巴比妥钠相区别。 司可巴比妥钠 硫喷妥钠 苯巴比妥钠 分析：1司可巴比妥钠分子中含有烯丙基，可使溴水和高锰酸钾液褪色； 2硫喷妥钠为含硫原子的巴比妥类药物，与吡啶-硫酸铜溶液作用生成绿色沉淀； 可分别与苯巴比妥钠相区别。 拓展提高 巴比妥类药物的构效关系 巴比妥类药物属于结构非特异性药物，镇静催眠作用的强弱和快慢与该类药物的解离指数pKa和脂溶性有关，作用时间长短与5位取代基在体内的代谢过程有关。 1 巴比妥酸C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才产生镇静催眠作用，且取代基的碳原子总数在4～8之间时，作用良好，少于或多于时效力均降低；而且多于8 的化合物甚至有致惊厥作用。 2.C5取代基为不饱和烃基，环烯烃基或带支链的饱和烷烃基等,作用快而强，维持时间短，如为芳烃或直链饱和烷烃取代多为长时间催眠药。 3.以硫取代C2上的氧原子，如硫喷妥钠，脂溶性增强，分子更易透过血脑屏障，起效快，作用时间短，临床用作超短时效催眠药和静脉麻醉药。 苯并二氮?类 理化性质 1.水解性： 本类药物具有1,2酰胺键及4,5烯胺键，易发生水解开环，生成二苯甲酮衍生物及相应的氨基酸。但水解开环方式随pH值而变化，在酸性条件下1,2位及4,5位均开环，在碱性条件下1,2位开环，而4,5位环合。1,2位并合三氮唑环的药物，稳定性增加。 2.重氮化-偶合反应 ： 如果本类药物1位没有取代基，其水解产物具有芳伯氨基，可发生重氮化-偶合反应，与1位有取代基的药物区别。 典型药物 地西泮 实例分析 地西泮与硝西泮的活性哪个大？ 根据硝西泮的结构，结合苯并二氮?类药物的稳定性，判断硝西泮的活性大于地西泮。 分析：这个结论是正确的。硝西泮因7位有强吸电子基团-硝基存在，口服该药在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5位上进行。当4,5位开环化合物进人肠道，因pH升高，又闭环成原药，稳定性增加。所以它的活性也较强，作用优于地西泮，且用量小，副作用低。 艾司唑仑 鉴 别：本品在稀盐酸中，煮沸15分钟，可将三唑环打开，溶液呈游离芳伯氨基的特殊反应。 构效关系 （1）：1,4苯并二氮?环为活性必需结构。 （2）：在1,4苯并二氮?环上的7位引入吸电子原子或基团，活性增强，活性强弱的一般次序为NO2CF3BrCl。 （