碳青霉烯类抗菌药教学.ppt

碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用 周慧琴 碳青霉烯类抗生素概述 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一 。 化学结构 其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。 作用机制 抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。 抗菌活性 碳青霉烯类抗生素为迄今抗菌谱最广、抗菌活性甚强的一类，抗菌谱覆盖革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌以及多重耐药或产β-内酰胺酶细菌，其最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）非常接近。但它们对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。 根据抗菌活性特点可将碳青霉烯类抗生素分为三类 分类 抗菌活性特点 药物 第一类 对非发酵G-杆菌作用有限，适用于复杂性或产ESBLs肠杆菌所致社区获得性感染 厄他培南 第二类 对包括非发酵G-杆菌在内的绝大多数致病菌均有效，适用于医院获得性感染 亚胺培南 美罗培南 比阿培南 帕尼培南 第三类 除第二类菌谱以外尚对MRSA有效 未上市 药代动力学 亚胺培南易被肾脱氢肽酶（DHP-1）水解而失效，需与DHP-1抑制剂西司他丁1:1联合应用，阻止亚胺培南肾内代谢同时可消除肾毒性。 帕尼培南对DHP-1的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。故需与倍他米隆合用，竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减低帕尼培南的肾毒性。 美罗培南、厄他培南、比阿培南对DHP-1均稳定，可单独使用。 碳青霉烯类抗生素的药代动力学参数 药物名称 在体内的分布 血浆峰浓度 （μg/ml） 蛋白结合率（%） 血浆半衰期（h） 排泄途径 亚胺培南 可透过胎盘，在各组织中浓度较高，但在脑脊液中浓度较低 35（单剂量0.5 g） 13-20 1 尿液60-80 % 美罗培南 可分布到各组织间隙，在肾及其他一些血液循环丰富的器官中浓度较高，脑脊液中的浓度也较高，且在脑脊液中的清除率（t1/2为7.4h）明显低于血中 54.8（单剂量1 g） 20 1 尿液 80 % 厄他培南 易渗透入肺组织和皮肤水泡液 56.8（单剂量1 g） 95 4 尿液76 % 帕尼培南 在正常人脑脊液中浓度较低，但在化脓性脑膜炎急性期脑脊液浓度可超过大多数致病菌的MIC 27.5（单剂量0.5 g） 3.9 1 尿液30 % 比阿培南 可渗透入各种组织（如肺部组织）和体液中（如痰液，胸腔积液， 腹腔液体中） 17.1（单剂量0.3 g） 3.7-10.2 1 尿液60-70 % 可以看出该类药物一次给药0.5 g或1 g可在体内达到良好分布，如痰液、肺组织、肠腹腔内等。其中美罗培南在脑脊液中的浓度较高，且在脑脊液中的清除率明显低于血中；帕尼培南在化脓性脑膜炎急性期脑脊液中的浓度可超过大多数致病菌的 MIC，这也是两者可以用于中枢神经系统感染的原因之一。 碳青霉烯类抗生素的半衰期约为1 h，但厄他培南除外，其半衰期约为4 h，是同类药物中半衰期最长的，故一天给药一次即可满足感染的治疗，耐受性好。该类药物主要以原型从肾排泄，所以肾功能减退者就可能使其在体内蓄积，半衰期延长；故肾功能减退的患者应按肌酐清除率相应减少剂量。 抗生素后效应（PAE） 本类抗生素为时间依赖性、抗菌活性持续时间较长的抗生素。对G+和G-菌均有较明显的抗生素后效应（postantibiotic effects，PAE）。 PAE的存在提示，当血药浓度低于MIC时，细菌生长仍持续受到抑制，故在临床设计给药方案时，可适当延长给药间隔，而不降低疗效。故本类药物每天给药2～3次即可满足中重度感染的需要。 与内毒素的关系 该类药物可诱导细菌产生内毒素，其诱导作用与青霉素结合蛋白（PBPs）作用点相关。 亚胺培南作用于PBP2，只诱导少量内毒素释放。 美罗培南与帕尼培南作用于PBP2与PBP3，诱导内毒素释放水平高于亚胺培南。 血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。 虽然机体具有清除内毒素的能力，但对一些病情危重的严重感染病人，血液中的内毒素的量若超过机体自卫系统的清除能力，则可导致不同程度的内毒素血症，所