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癌基因与抑癌基因 （一） 转化细胞的特性 （二） 引发原因 2、 突变累积与自然选择的结果 固有基因，正常情况下参与细胞生长调节，促进增殖； 与细胞分化相关。 一些DNA病毒感染宿主细胞后不发生裂解， 而是潜伏在细胞中，并整合到宿主基因组中，表达病毒癌蛋白， 引起宿主细胞转化。 如： 多瘤病毒家（SV40) 人乳头瘤病毒家族 腺病毒家族 2、RNA反转录病毒 V-onc的功能和突变的原癌基因相似。 慢性肿瘤病毒是依赖LTR中的强启动子作用细胞癌基因，诱发癌变。 ①RB蛋白的分子功能： (1)主要是可以和肿瘤抗原相互作用： RB的379~792残基区域可结合： SV40 T抗原 腺病毒E1A抗原 人类乳头瘤病毒E7抗原 (2) RB产物可抑制部分致癌蛋白。 (3)RB还有抑制细胞增殖的作用。 ②RB的作用机制： ① P53蛋白的分子功能： A、分子警察 阻止含有受损DNA的细胞进入分裂期 B、作用于转录因子，调控细胞周期 抑制细胞生长 触发凋亡 为cyclin A的的负调控因子 P53蛋白与抑制有关的各功能区的活性 ② P53蛋白的灭活机制： P53蛋白——基因卫士 P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞自杀 酸性区 核心区 碱性区 P53蛋白 DNA损伤 P21基因 P53蛋白 抑 制 P53蛋白 成功修复 修复失败 与RNA 病毒不同，DNA病毒癌蛋白在细胞中没有对应物。 它通过合成病毒癌蛋白，作用并抑制宿主TSG蛋白而引起细胞转化。 注： 许多新的肿瘤抑制基因是在病毒癌蛋白与TSG蛋白相互作用的研究中被发现的。 模仿激活原癌基因 调节和 启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端 重复序列 癌基因 正常的病毒基因 产生病毒 核心蛋白 产生逆转录 酶和整合酶 产生病毒 外膜蛋白 产生酪氨酸 激酶 （二）原癌基因的激活 恶性肿瘤的发生归根到底是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失，往往涉及多个基因的改变。 出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物 原癌基因被激活的结果 细胞转化 Ras oncogene: Retain bind GTP Bcl-2 oncogene: Prevent apoptosis 1、结构改变 ①点突变 S E P 转录 Eg. ras基因家族，均以点突变为主。 如膀胱癌细胞中克隆出来的c-Ha-ras基因与正常细胞的相比仅有一个核苷酸的差异。 细胞外信号 EGF、PDGF等 具PTK活性的受体 GRB2 P SOS P Ras-GTP P Raf 调节其他蛋白活性 MAPKK MAPK P P P 细胞核 反式作用因子 调控基因表达 细胞膜 二聚化 目 录 c-ras： Ras 是GTP结合蛋白，传导生长因子受体信号。 ras基因的点突变（第12个氨基酸密码子由GGG(甘氨酸）变为GTG(缬氨酸 ））降低了GTP水解酶活性， 使其放大了对生长因子的反应，导致细胞过量生长。 ② LTR插入激活 病毒基因组的LTR整合到细胞癌基因邻近处，其处于LTR的强启动子和增强子作用之下而被激活。 Eg.鸟类白血病病毒ALV不含v-onc，但插入c-myc的上游，导致基因过度表达。 S E P 转录 LTR 插入c-myc 基因不同位置的 鸟类白血病病毒(avian leukosis, ALV)通过通读来打开编码的外显子 病毒增强子偶尔作为启动子，转录编码区 在下游插入的ALV其增强子激活c-myc的启动子 RNA肿瘤病毒在反转录酶的催化下，复制和整合到核基因组中 ③基因重排（染色体异位） A、重排到另一基因处，受其启动子和增强子作用 B、重排后失去其与抑制蛋白结合的区域 C、重排后增加了染色体的不稳定性，表达增加 D、重排后转录产物mRNA的稳定性 原癌基因在正常情况下表达水平较低，但当发生染色体的易位或倒位时： 如，Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻，免疫球蛋白重链具有强启动子，且在CH-VH之间还有增强子区，致使c-myc过表达。 ④基因缺失 S E P 转录 LTR 5′端负调控序列的缺失或突变 缺失失活 如，Burkitt淋巴瘤细胞中的c-myc可因负调控序列的失活增强表达。 ⑤基因扩增/基因放大 常见于某些造血系统恶性肿瘤中，如：前髓细胞性白血病细胞系和这