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药物代谢动力学完整版 第二章 药物体内转运 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。一、药物跨膜转运的方式及特点 被动扩散 特点：顺浓度梯度转运无选择性，与药物的油/水分配系数有关无饱和现象无竞争性抑制作用不需要能量 孔道转运 特点：主要为水和电解质的转运转运速率与所处组织及膜的性质有关 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：逆浓度梯度转运常需要能量有饱和现象有竞争性抑制作用有选择性 其他转运方式 包括：易化扩散? 类似于主动转运，但不需要能量 胞饮 主要转运大分子化合物二、影响药物吸收的因素有哪些 药物和剂型的影响胃排空时间的影响首过效应肠上皮的外排疾病药物相互作用三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： 不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； 生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； 由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； 整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； 存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制； 可同时研究药物对粘膜的毒性； 试验结果的重现性比在体法好。 缺点： 酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； 缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。 四、药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项。 1.????平衡透析法 原理：利用与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜这一原理，将蛋白置于一个隔室内，用半透膜将它与另外一个隔室隔开，游离药物可以自由从半透膜自由透过，而与血浆蛋白结合的药物却不能自由透过半透膜，待平衡后，半透膜两侧隔室的游离药物浓度相等。 注意事项： 道南效应：由于蛋白质和药物均带电荷，膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等。采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液可以最大限度地降低这种效应。 药物在半透膜上有无保留：药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大。可设立一个对照组，考察药物与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用其他研究方法。 空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。 膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。 实验通常需要较长时间才能达到平衡，故最好是在低温环境下进行，以防蛋白质被破坏。 2.????超过滤法 原理：通过药物、药物血浆蛋白结合物的分子量的差异而将两者分开。与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧施加压力或超离心力，使游离药物能够快速地透过半透膜而进入另一个隔室，而结合型药物仍然保留在半透膜上的隔室内。 注意事项： 不同型号的滤过膜对结合率测定结果的影响。 不同的超滤时间对结合率的影响。 不同压力下超滤对结合率的影响。 评价：优点是快速，只要有足够的滤液分析即可停止实验，可用于不稳定的药物血浆蛋白结合率的测定。五、列举多种多药耐药蛋白表达的部位、底物及抑制剂。（P-GP为重点） 多药耐药性现象最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。 1.????P-糖蛋白（P-GP） 表达部位：在人中，P-GP主要表达于一些特殊组织如肠、肾、肝、脑血管内皮、睾丸和胎盘等，成为血脑屏障、血-睾屏障和胎盘屏障的一部分。P-GP将毒物从细胞排出胞外，保护相应组织，免受毒物的危害。 底物：钙拮抗剂：维拉帕米抗癌药：长春新碱、紫杉醇；HIV蛋白酶抑制剂：印地那韦类固醇类：地塞米松、氢化可的松免疫抑制剂：环孢素A抗生素类：红霉素其它如吗啡、地高辛。由于底物的广泛性，表现出对多种药物的交叉耐药性。 抑制剂：许多物质可以抑制P-GP转运底物。多数抑制剂如维拉帕米、环孢素A等本身也是P-GP 底物，属于