药品注册的CTD格式-2016.ppt

（1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。 （2）工艺描述：以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。 —生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。 （3）主要的生产设备 （4）拟定的大生产规模：例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。 * 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 生产 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。 —提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。 列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。 注意事项： ---不是所有的工艺步骤都是关键步骤！ * 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 生产 工艺验证：是指商业化大生产规模的工艺验证！ 对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。 实际很少有申请人做到。 其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。 参见原料药部分。 * 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 生产 1. 工艺验证 具体技术要求参见原料药部分 2. 评价 （1）收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据，用这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产出符合质量要求的药品 （2）不仅要关注生产工艺的确认，更要重视对生产工艺的深入理解 — 成功的验证工作取决于来自药品与工艺研发的信息与知识→建立生产工艺适当控制方法 * 生产—工艺验证和评价 提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。 —如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。 —如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。 提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。 * 3.2.P.4 原辅料的控制　 制剂的CTD资料 * 3.2.P.5 制剂的质量控制　 参见原料药部分。 注意事项：中试研究样品用于进行方法学验证，但质量研究必须采用3批注册用样品进行。---如溶出度曲线对比。 以下主要对溶出度的相关问题进行说明！ 制剂的CTD资料 （1）人体胃部结构图及小肠的结构特点、药物主要吸收部位 小肠遍布绒毛膜，具有巨大的比表面积，正常成年人约40m2。 因此通常药物的主要吸收部位位于小肠！即使在胃内大部或完全溶解成为溶液，药物也很少被吸收，通过胃排空进入小肠后随溶液分布到绒毛膜上而被吸收。 一般药物溶液成人在小肠停留时间约2～4小时。 溶出度测定是模拟人体的胃肠道环境而设计的装置。 ①pH值：胃内生理pH值为1～3.5，小肠约为6.8 ～ 7.0，结肠 约为7.5 ～ 8.0。 ---溶出介质基本是考虑人体胃肠道的pH变化而对应设计。 ②离子：胃液中主要离子是H+和Cl-，肠液中主要离子是 HCO3-，Cl-，Na+，K+，Ca2+；还有胆酸盐、各种酶类。 ---介质中加入HCl、醋酸盐、磷酸盐，以及蛋白酶等，可以模拟其离子强度；加入表面活性剂，可以模拟具有表面活性作用的胆酸盐。 ③胃排空和肠蠕动程度：健康成年人的胃肠蠕动强度相当于转蓝50～100rpm，转桨50～75rpm；故用于儿童和老年人的药物制剂在溶出度测定时应该适当降低转速。 2、溶出度测定的相关基础研究 2. 1 滤膜相容性研究 过滤的目的：是为了去除溶出液中未溶解的药物和辅料，是获得准确试验结果关键步骤之一。 （1）溶出度测定过程中必须对样品立即过滤，a、将未溶解的药物和辅料从供试品溶液中去除，以防止未溶解