药物作用的物质基础.ppt

Modern Medicinal Chemistry Tel:czhitao@cqu.edu.cn 现代药物化学主要内容 1药物作用生物学基础 2药物的代谢 3药物分子设计及定量构效关系 4生物技术在药物研发的应用 5作用于离子通道药物 6化疗药物 7酶抑制剂 主要参考书 高等药物化学选论 （化学工业出版社) 生物制药技术 (中国轻工业出版社) 药物设计学，仇缀百主编，高等教育出版社，2003年 Computer- Assisted Drug Design（科学出版社） 本节主要内容 受体的分类、结构 细胞信息物质的转导 药物作用机制相关学说 药物按作用方式可分为： 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药，其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。 特异性结构药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，包括立体空间上互补，电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用引起受体生物大分子构象的改变。 受体的概念 受体（receptor）是细胞表面或细胞内能特异性地与配体结合并导致细胞生物反应的一种大分子物质。 　　能与受体有效结合，导致细胞反应的物质称为配体（ligand)。　 受体与配体间的作用主要特征 　　　 ①特异性； 　　　②饱和性； 　　　③高度的亲和力。 离子通道型受体（ion-channel receptor） 　　　 这类受体本身是离子通道，与配体结合后，通过其构象的改变，使离子通道开或关，影响离子的通透性，激发细胞内信号转导。 　　　某些神经递质的受体属于这类。 作用机制 离子通道型受体的三种构象 G蛋白偶联型受体的结构 受体结构的特点 胞外区为配体结合部位。 受体结构的特点 受体的N端可有不同的糖基化。 受体结构的特点 　 　　　　 Ｇ蛋白的类型 G蛋白参与跨膜信息传递的机制 Ras基因 单次跨膜受体信号转导的蛋白分子 (1)蛋白激酶：蛋白激酶是根据底物中氨基酸残基的特异性而不是根据底物蛋白的特异性来分类的。 MAP激酶(Mitogen Activated Protein Kinase, MAPK) MAPK属于蛋白丝/苏氨酸激酶，是接受膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。在未受刺激的细胞内，MAPK为静止型，当其接收上游分子MAPKK(MAp Kinase Kinase)的磷酸化调控信号后，MAPK中相邻的苏氨酸和酪氨酸均被磷酸化，从而成为活化形式的MAPK。 MAPK被激活以后，转移至细胞核内。在核内，它可以使一些转录因子发生磷酸化从而改变胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。 目前已经知道，MAPK参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，它具有关键性作用。 　 　（1） 甾类激素受体：包括皮质醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受体。 　 （2） 非甾类激素受体：有甲状腺激素受体、维A酸受体、维生素D3受体及前列腺素受体。 　 （3） 孤儿受体：是一类目前还没找到相应内源性配体的受体。 　 　 　 　 (2) 甾类激素受体的分子结构特点 　　在激素结合区还有一段由8个氨基酸残基组成的核定位信号（nuclear localization signal，NLS）。 　 　 　　 (3) 非甾类激素受体和孤儿受体的特点： 　 　 　　　受体DNA结合区的两个锌指结构后面还有一段称为羧基端延伸区（carboxy terminal extension，CTE）的氨基酸残基序列。 　　　孤儿受体不需要配体也能起作用。 细胞外信息物质影响细胞功能的途径 　　 　 cAMP的产生： 细胞内浓度: 10－6mol/L　 　cGMP的产生　 IP3和DAG的产生 ：　 受体的调节机制　 　1.　受体失活(receptor inactivation) 　　　通过化学修饰或改变受体，如磷酸化，使受体与下游蛋白隔离。 　2.　受体隐蔽（receptor sequestration） 　　　暂时将受体移到细胞内部。 　　 　3.　受体向下调节（receptor down-regulation）　　 　　　通过内吞作用，将受体转移到溶酶体中降解。 　4.　受体向上调节（receptor up-regulation） 　　　受体合成增加。　　 信息转导与疾病 亲和力和内在活性学说 D+R ? DR ?E Emax=[RT]=[R]+[DR] E=Emax D/KD+D=αEmax (100% ≥α≥0) E=k3 [DR] k3=1 完全激动剂　k3１部分激动剂　k