药物性肝病发病机制及诊治.ppt

药物性肝病发病机制及诊治 福建省立医院 内科 陈登登 一、药物在肝内的生物转化 　 第一相 氧化还原反应 机体向母药加入极性基团 (eg, OH, COOH, NH2, SH2)，使药物极性增强，或使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基团。水解反应将脂类及酰胺类分解为开放的极性基团。 第二相 氧化、还原和水解产物与内源性物质如葡萄糖醛酸，硫酸和谷胱甘肽等配对结合，使亲脂性化合物更具极性。继而这些极性的代谢产物通过胆汁 ( 0.4 nm)或尿液 ( 0.2 nm)排出。 第三相 药物从细胞内主动转运。在肝细胞中，由小管膜上的运载体（如MDR2）完成。 二、药物性肝损害机制 药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性两种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。 近年来,由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密,临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝病比例下降。 （一）与细胞色素P450系统相关的药物性肝损害机制 正常情况下经过CYP450酶催化后失活的那些药物，由于种种原因导致CYP450酶活性降低或消失，那么未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒，药物本身对CYP450 酶的抑制是产生这类中毒的最常见因素。 CYP450 酶激活产生的亲电子和自由基代谢物。这类物质对细胞膜和其他细胞组份有化学毒性。 产生了P450 中间代谢物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体。 （二）药物性肝损害的免疫机制 与药物的直接毒性肝损害相比，过敏反应，即免 疫机制介导的肝损害有以下特点： 不可预测性； 仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象； 与用药剂量和疗程无关； 在实验动物模型上常无法复制； 具有免疫异常的指征； 可有肝外组织器官损害的表现。 (三) 药物性肝损害的氧应激机制 活性氧体系（reactive oxygen species, ROS)就是各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称。因此，ROS为原子核外层电子轨道有单个不配对电子的原子团和分子的总称。很多药物代谢中间体属活性氧范畴。 线粒体电子传递系高效率产生ATP，也产生少量O2-，使其膜处于氧应激状态。线粒体基质富含Mn-SOD（超氧岐化酶），使O2- 转化为H2O2 。H2O2由谷胱甘肽过氧化物酶还原为水而解毒，H2O2蓄积，生成高活性的?OH，诱发细胞伤害。 广州市第八人民医院谢敏 242例药物性肝病临床分析 1：抗结核类 74（30.58%） 7：其他类 11（4.55％） 利福平 异烟肼 乙胺丁醇 抗风湿（芬布芬，消炎痛） 3（1.24％）2：抗肿瘤类 52（21.49%） 前列康（康恩贝） 2（0.83％） 环磷酰胺 甲氨蝶呤 心血管药（胺碘酮） 1（0.41％） 5-氟尿嘧啶 卡铂 顺铂 抗震颤麻痹 (多巴丝肼) 1（0.41％）3：中药类 43（17.77%） 抗麻风药物 1（0.41％） 治疗恶性肿瘤 、子宫肌 去痛片(索米痛片) 1（0.41％） 瘤、皮肤病及用于排石及 毒品 (海洛因) 1（0.41％） 减肥等的复方中药部分含 麻醉药物(甲氧氟烷) 1（0.41％） 黄药子及苍耳子等 8：抗精神病类 10 （4.13％）4：抗甲亢类 14（5.79％） 百忧解（氟西汀）奋乃静 甲硫咪唑 丙硫氧嘧啶 氯丙嗪 三唑安定5：降脂、养颜类 14（5.79％） 9：抗癫痫类 6（2.48％） 力平脂（非诺贝特）氯贝丁酯 卡马西平（酰胺咪嗪） 丙戊酸纳 排毒养颜胶囊 及洛伐他汀等