09第六章环境污染物的特殊毒性及其评价-致癌作用.ppt

1.确定有无动物致癌性 2.确定致癌强度 致癌剂量-反应关系 3.确定诱发肿瘤的靶器官 4.判断受试物的肿瘤引发性和促发性 致癌试验目的 环境污染物致癌性评价方法 Ames实验:假阳性和假阴性问题 细胞恶性转化试验 哺乳动物短期致癌试验 短期试验 哺乳动物长期致癌试验 流行病学观察 通过细胞表型的改变 ，反映各种理化因素的致癌性.可模拟化学致癌物在体内致癌的过程，并可对发生转化的细胞做直接观察和做各种分析。 细胞转化试验是致癌物检测及癌变机理研究的重要方法 细胞恶性转化试验 1）习性和体内代谢与人接近，对致癌物敏感 2）寿命较短，经济，易于操作 3）生理病理特征了解透彻 4）自发肿瘤发生率资料全面等 纯 系：生物性状均一，试验重现性好，抗病能力弱。 杂交系：抗病能力强，遗传特性与人接近，试验的重现性差 4. 一般采用两种以上不同种属的动物，同时进行 对受试物敏感，自发肿瘤发生率低，生命力强的品系。 3. 品系 用于长期致癌试验的实验动物 1.啮齿类动物：大鼠或小鼠 2.性别：雌雄等数量 对照组：溶剂对照和阳性对照 高剂量组：最大耐受剂量 在此基础上，可以再设最高剂量组的1/2，1/4或1/3，1/9 长期致癌试验染毒剂量 。 实验组雌、雄数量分别应大于50只 实验动物断奶后的幼龄期开始，终生染毒。 大鼠至少染毒两年，小鼠为一年半。 动物数量和实验期限 动物数量 实验期限 1.保证无其他致癌物和协同致癌物的暴露。 2.观察：一般指标，肿瘤出现时间，部位，数 目，性质，大小，死亡时间等做好纪录。 3.试验期间死亡的动物，要进行解剖，避免遗 漏癌前病变。 动物管理和观察 2.潜伏期: 染毒开始到出现第一个肿瘤的天数 1. 肿瘤发生率（%）= × 100 发生肿瘤动物数 该组有效动物数 肿瘤总发生率：器官和组织别肿瘤发生率 不同类型肿瘤发生率 3.致癌指数 = × 100 肿瘤发生率 平均潜伏期（天数） 致癌实验结果分析指标 阳性：两种以上动物的致癌试验中，只要有一种动物的试验结果为阳性，并存在剂量反应关系就可以判定该受试物有致癌性。 阴性：经过不同染毒途径，两种以上动物试验结果均为阴性，方能判定为阴性。 致癌试验结果评价 1.确定致癌性 2.确定致癌靶器官 Ⅰ 确定人类致癌物 动物致癌试验和人类流行病学观察资料充分 Ⅱa 可能人类致癌物 动物诱癌作用确切，但人类流行病学资料 有限 Ⅱb 可疑人类致癌物 动物诱癌作用资料有限，人类流行病学资 料缺乏 Ⅲ 致癌性不能分类 目前资料还不能划归致癌物，也不能否定 致癌性 Ⅳ 非人类致癌物 目前资料未见致癌性 也可以根据动物试验结果或只根据人类致癌性资料进行分类 级别 分类依据 化学物质的人类致癌性分级(IARC) 多环芳烃即PAH是两个以上苯环连在一起的化合物。两个以上的苯环连在一起可以有两种方式： 非稠环型：苯环与苯环之间各由一个碳原子相连 如：联苯、联三苯 稠环型：两个碳原子为两个苯环共有 如：萘、蒽 联苯 联三苯 蒽 萘 多环芳烃 定义 3. 常见化学致癌物 多环芳烃的来源 PAH的天然本底 天然来源 人为来源 家庭、生活炉灶、工业锅炉等产生的烟气，占51% 各种矿物燃料（如煤、石油、天然气等），占20% 陆地和水生植物、微生物的生物合成 森林、草原的天然火灾 火山活动 多环芳烃的致癌结构——结构与致癌活性 1.PAH分子中存在两类活性区域，一类是相当于菲环9,10位的区域，称之为K区；另一类是相当于蒽环的9,10位的区域，称之为L区。 2.K区是发生致癌反应的关键区域，L区对致癌反应起拮抗作用 K区 L区 K区 K区 L区 K区 多环芳烃的致癌作用——结构与致癌活性 1.PAH分子结构中的不同位置划分为湾区、A区、B区和K区 2.湾区的角环在代谢活化过程中，对致癌反应起关键作用，其最终致癌形式为湾区环氧化合物 3.湾区正碳离子稳定性愈高，致癌性愈强 1.PAH分子具有致癌性的必要和充分条件是在其分子中存在着两个亲电活性区域，并把PAH分子分为M区、L区、K区和角环、次角环，如图： K区 M区 E区 L区 次角环 角环 M区为代谢活化区，E区为亲电活化区），L区为脱毒区，K区为双重性区域。M区和E区所在的环称为