拉呋替丁的合成工艺及质量研究.doc

申报论文 （中 级） 题目：拉呋替丁的合成工艺及质量研究 单 位： 姓 名： 申报专业： （西药）药品分析 年 月 日摘 要 拉呋替丁是由日本Fujirebio和Taiho公司联合开发的第二代长效组胺H2受体拮抗剂，具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，2000年首次在日本上市。主要用于消化性溃疡、胃炎、反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡及其它相关症状的治疗。为了确保合成工艺能够得到合格的原料药，对合成中的中间体进行质量研究，采用适当的分析方法和合适的质控限度显得尤为重要。根据对CTD格式申报资料的要求，对关键步骤的中间体的分析方法需提供验证资料，在项目研究方案制定时就设计了较全面的中间体的质量研究工作，本文详述了拉呋替丁的合成和质量研究工作。 为了解决原工艺拉呋替丁工艺步骤长、杂质较多的问题，我公司对拉呋替丁采用市售中间体作为起始原料，缩短了工艺，解决了原工艺相应中间产物杂质较多影响产品质量的问题。同时，为考察变更工艺后拉呋替丁质量变化情况，按照“已上市化学药品变更的技术指导原则”对拉呋替丁进行质量研究。经过液相条件的摸索和杂质的分析将液相条件优化为梯度洗脱的HPLC法，保证了有关杂质的有效分离析。对选用的液相法进行了方法学研究，结果表明，该方法准确度和精密度均符合要求，专属性良好，可以作为拉呋替丁的有关物质检查方法。优化后的分析方法及限度经多批实验数据证实能对该中间体进行有效的控制，以保证得到合格的原料药。 关键词：拉呋替丁；有关物质；高效液相色谱法  目 录 摘 要 I 目 录 2 前 言 1 1. 合成工艺试验部分 1 1.1 反应式 1 1.2 具体工艺流程 2 2. 质量研究部分 3 2.1 有关物质的研究 3 2.2 有关物质分析方法的选择与验证 4 2.3对硝基苯酚测定方法验证 9 4.分析与结论 12 前 言 拉呋替丁（Lafutidine）化学名为（(Z)-2-[(2-呋喃基甲基)亚磺酰基]-N-[4-[4-9(哌啶基甲基)-2-吡啶基-氧基]-2-丁烯基]乙酰胺），是由日本Fujirebio和Taiho公司联合开发的第二代长效组胺H2受体拮抗剂。具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，2000年首次在日本上市。主要用于消化性溃疡、胃炎、反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡及其它相关症状的治疗[1]。 在拉呋替丁的合成工艺中，原料药的有关物质控制是关键，因此在中间体的质量研究中主要是对有关物质建立合适的分析方法。当前的法规对CTD申报资料要求列出已分离的中间体的质量标准，并提供必要的方法学验证资料。与之前对申报资料的要求相比，更加明确了中间体质量研究的重要性，为使该品种顺利申报，在对中间体研究的方案设计时就加大了质量研究工作，明确了中间体方法验证的必要性。根据《化学药物原料药制备和结果确证研究技术指导原则》《化学药物治疗控制分析方法验证技术指导原则》等相关法规，我们对中间体的质量控制方法及限度进行了研究。本文主要总结了的中间体的质量分析方法研究工作。 1.2 具体工艺流程 1.2.1 N-{-4-[4-（哌啶基甲基）吡啶基-2-氧代]-顺-2-烯丁基}邻苯二甲酰亚胺（LF-08）的制备 将5Kg马来酸盐投入到50L反应釜中，倒入乙酸乙酯20L，机械搅拌，使其悬浮。降温至0-10℃，滴加10%NaOH溶液搅拌5小时至固体完全溶解。分出水层，有机层用饱和食盐水洗。减压蒸干溶剂，直接用于下一步反应。 1.2.2 4-[4-（哌啶基甲基）吡啶基-2-氧代]-顺-2-烯丁胺（LF-09）的制备 50℃下用20L乙醇将LF-08溶解，降温至0-15℃倒入甲胺10L，自然升至室温（20-30℃）反应5小时。降温至0-15℃缓慢倒入10%NaOH溶液（0.5Kg溶解到3L水中），反应1hr。减压浓缩溶剂，至基本不再滴出。向反应罐中加入3L饱和氯化钠溶液和20L乙酸乙酯溶液，搅拌10min，静置，分出水层。有机层用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠（1.5Kg）干燥2小时，滤除干燥剂，用1L乙酸乙酯洗滤饼。滴定测得LF-09 9.14mol，收率92.7% 。 1.2.3 LF-10的制备 将上述溶液置于50L反应釜中，搅拌下加入活性酯2.82Kg，20-30℃反应3hr。降温至0-10℃滴加盐酸溶液（0.8L溶于8L水）。分出水层，用乙酸乙酯提取。水层倒回反应罐，加入乙酸乙酯17L，冰浴0-10℃滴加氢氧化钠溶液（0.72Kg溶于5L水中）。滴加完反应20min，分出水层，有机层用饱和食盐水洗。50℃，2Kg无水硫酸镁干燥2hr，过滤，干燥剂用2L乙酸乙酯洗。滴定得8.4mol，3.62Kg，收率92%。0-15℃搅拌析晶5hr。过滤，滤饼