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抗帕金森病药 中枢退行性疾病 一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病 帕金森病(Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病 亨廷顿病 肌萎缩侧索硬化症 帕金森病 (PD) 典型症状 静止震颤 肌肉强直 运动迟缓 共济失调 严重者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理 帕金森综合征 原发性 动脉硬化性 脑炎后遗症 化学药物中毒 病因学说 多巴胺缺失学说 氧化应激（氧自由基）学说 多巴胺缺失学说 抗PD药 拟DA类药 DA的前体药：左旋多巴 左旋多巴的增效药 氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴 MAO-B抑制药：司来吉兰 COMT抑制药：硝替卡朋 DA受体激动药：溴隐亭 促DA释放药：金刚烷胺 抗胆碱药 氧化应激（氧自由基）学说 氧化应激（氧自由基）学说 抗氧化治疗 MAO-B抑制剂和VitE等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程 在病情许可的前提下，尽量延缓使用L-dopa的时间 MAO-B抑制剂、抗氧化剂（VitE）与L-dopa合用以减少L-dopa的用量 拟多巴胺药——DA的前体药 左旋多巴（levodopa, L-dopa） 体内过程 口服后经小肠芳香族氨基酸转运体迅速吸收。吸收程度受多种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度。 仅1%的L-dopa透过血脑屏障进入中枢，被L-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）转化成DA，发挥疗效。 绝大多数L-dopa被肠黏膜等外周AADC脱羧为DA，不能透过血脑屏障，并引起不良反应 药理作用与临床应用 治疗帕金森病 起效慢(2~3周)，作用持久 疗效与黑质纹状体病损程度相关 改善肌肉僵直及运动困难疗效较好；对肌肉震颤疗效差 抗精神病药引起的帕金森综合征无效 治疗肝昏迷 伪递质说：苯乙胺和酪胺→苯乙醇胺和羟苯乙胺 L-dopa→DA→NA→恢复NA活动→苏醒 不良反应——早期反应 胃肠道反应 原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2-R 处理和预防：AADC抑制药卡比多巴，D2-R阻断药多潘立酮 心血管反应 体位性低血压 DA作用于交感神经末梢，反馈性抑制NA释放 DA作用于动脉壁DA-R，舒张血管 心律失常：DA作用于心脏β-R 不良反应——长期反应 非自主异常运动 运动过多症 口舌唇部不自主运动 原因：DA-R过度兴奋 治疗：DA-R阻断药左旋千金藤啶碱 症状波动（“开-关现象”） 原因：PD的发展导致DA的储存能力下降 防治：L-dopa／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，调整给药方法等 药物相互作用 拟多巴胺药——L-dopa增效药 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂 卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide） 不易通过血脑屏障，外周多巴脱羧酶抑制剂 单独应用无效 信尼麦（心宁美） L-dopa：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）或4：1 复方苄丝肼（美多巴） L-dopa：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg） MAO-B抑制药 司来吉兰（Selegiline） 低剂量选择性抑制MAO-B，减少纹状体中DA降解 增强L-dopa疗效，减少其用量和外周副反应，消除“开-关反应” 作为神经保护剂，优先抑制黑质-纹状体的O2-和·OH的形成，延迟神经元变性 MAO-B DA ――――→ O2- + ·OH 代谢产物为苯丙胺和甲基苯丙胺，可致焦虑、失眠、幻觉等精神症状 COMT抑制药 硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋 适用于伴症状波动者 拟多巴胺药——DA-R激动药 溴隐亭（Bromocriptine） 小剂量激动结节-漏斗通路的D2受体，抑制催乳素和生长激素释放，用于回乳和肢端肥大症 大剂量激动黑质-纹状体通路的DA受体，辅助L-dopa控制PD的不自主运动和过度开关现象 不良反应较多：消化系统、心血管系统，运动功能障碍，精神系统症状 利修来得，培高利特，罗匹尼罗，普拉克索，阿扑吗啡 拟多巴胺药——促DA释放药 金刚烷胺（amantadine） 显效快，持续时间短 促进纹状体未变性的DA能神经合成并释放DA 抑制神经末梢对DA的摄取 直接激动DA受体 较弱的抗胆碱作用 中枢抗胆碱药 苯海索（trihexyphenidyl） 早期轻症疗效好，晚期重症疗效差；抗震颤和僵直效果好，对动作迟缓无效 临床评价 对PD疗效不明显，不良反应较多，可能加重痴呆症状 适应证 早期轻症、不能耐受L-dopa或禁用L-dopa者、抗精神病药引起帕金森综合征 * * 中枢拟多巴胺药 中枢抗胆碱药 DA↓，肌张力增强 氧化应激 DA MAO 代谢产