差示扫描量热仪(DSC)在药物分析中的应用.pdf

差示扫描量热仪（DSC ）在药物分析中的应用 珀金埃尔默仪器 （上海）有限公司 朱兵 刘继涛 前言： 药品的研发与生产必须监控其物化性质，如纯度、晶型、稳定性和安全性，以确保药物 具有预期的药性。众所周知，有机化合物包括药品常常具有多种结构及晶态，这势必影响到 药品的加工条件、期稳定性、衰变及生物投递能力。药品的最终组成中包含了多种活性组份 以及它们之间相互作用而生成的产物，当然还有赋形剂、水分、药片涂层等，十分复杂。因 此对其全面的表征也变得越来越重要，其中最理想的测试方法之一就是热分析。 热分析具有用量少、方法灵敏、快速的特点，在较短的时间内可获得需要复杂技术或长 期研究才能得到的各种信息。差示扫描量热仪 （DSC ）是 目前在医药领域应用最广的热分析 仪之一，DSC 通过测量药物热焓和温度随程序温控的变化，具体可以研究的信息如： 药物纯度 药物的多晶及亚稳态、无定形态的研究 优化冷冻干燥 脂质检测、蛋白质变性 1. 药物纯度 DSC 在药物分析中最主要的应用之一是评估药物纯度。自从上世纪六十年代商业 DSC 产品出现以来，因 DSC 测定药物纯度快速、准确易于操作，这项技术已被广泛接受。DSC 池体的响应时间和温度测量对于纯度的准确分析至关重要。功率补偿型 DSC 因其炉体小 （1g ），响应时间极快，而且其使用铂电阻测温精度高、准确好，因而非常适合纯度的准 确测量。众所周知，当物质中有微量杂质存在时，其熔点将会降低，同时熔程变宽。 图 1. 不同纯度非那西汀样品的DSC 熔融测试结果 图 1 所示不同纯度的非那西汀 （乙酰对氨苯乙醚）样品的 DSC 曲线，可以说明这一点。 而 DSC 测定纯度通过 Var ’tHoff 方程计算求得： 2 1/Fs = [∆H/R] • [To – Ts] / To • [1/X ] 2 1 式中Ts为样品的瞬间熔解温度，To为纯物质的熔点（°K ）；△H为纯物质的熔融热（J/g ）， X2 为杂质样品中的摩尔分数；R为气体常数 （8.314J/mole ），Fs则为温度Ts时样品已熔化的分 数，Fs=As/At ，As为温度为Ts时已熔融部分的熔融热，At为总熔融热。以Ts对 1/Fs作图，斜 率为Rto2X /△H ，而Y轴截距则为 100%纯物质的熔点To 。 2 图2 为非那西汀样品的纯度分析。由 PerkinElmer 的纯度软度，依照Van ’t Hoff 方程， 即可求得其纯度为 99.96%。 图2. Pyris 软件根据 Van’t Hoff 方程计算的非那西汀样品的纯度结果 2. 药品的多晶态分析 许多药物都存在多晶现象，由于根据加工条件的不同，药品可以存在 2 种以上的晶型。 在热力学上稳定性较差的晶型具有较低的熔点。因此一个具有多种晶型的药物在熔融过程中 可能存在多个熔点。更为复杂的是：当亚稳态晶型熔化后，可能会再结晶，然后在更高的温 度下熔融。 药品的多晶现象对药物的性质，如药理、生物可利用率、有效寿命等有着至关重要的影 响。不同晶型的药品，其溶解和被吸收性能会有明显的差异。因此可以通过控制晶型及该种 晶型所占比例来控制药物的存放时间、释放时间及有效作用时间。随着药品存放时间的增加， 有些易溶解的晶型会逐渐转化为难溶解的晶型，从而改变药物配方的药物活性。因为上述原 因，需要有一种方法能检测药物的多晶现象。差示扫描量热仪由于其能准确地测量多种晶型 的熔点及熔融热，且能显示整个熔融过程，发现各晶型的单变或互变现象（晶型转变），非 常适合于药品的多晶分析。 图3 所示为对扑热息痛片剂 （乙酰氨基酚）的DSC 曲线，在 57.5°处有一尖锐的吸热峰； 其热焓值仅为 0.82J/g 。此转变与扑热息痛的多晶现象有关。起始温度在 168.2 ℃的峰为其主 要晶型的熔融峰，热焓高达 155.0J/g 。图 3 中的插图为 57.5℃处亚稳晶型的放大 DSC 曲线， 除该吸热峰处还存在一较宽温程与之叠加的吸热峰，应为扑热息痛药片中少量水份的挥发。