第一讲 现代毒理学 绪论.ppt

毒理学方法的替代和更新（从整体动物试验到替代试验） 替代法（alternatives）又称“3R”法，即 优化（refinement）试验方法和技术 减少（reduction）受试动物的数量和痛苦 取代（replacement）整体动物试验的方法 从阈剂量到基准剂量 不可能获得准确的阈剂量和最大无作用剂量，但可以获得 “观察到损害作用的最低剂量（LOAEL）” 和“未观察到损害作用的剂量（NOAEL）” LOAEL和NOAEL是计算参考剂量（RfD）和确定SF时的关键参数。因其常受试验组数、每组样本量大小和剂量组距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。 由Grump（1984）提出并由Kimmel和Gaylor（1988）进一步发展的基准剂量法（BMD），被推荐用来替代NOAEL或LOAEL。BMD是指ED1、ED5或ED10的95％可信区间。 从结构-活性关系到定量结构-活性关系 根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即SARs，可初步预测其潜在危害性或致癌性 SARs 法不能超越化学物的种类，尤其是避开多个毒性终点，而仅以一种生物学反应来预测化学物的毒性 QSARs研究，尤其是包括多个毒性终点以及致突变、致畸和致癌的QSARs 研究，为开展环境中大量存在的混合化合物的危险度评价创造了良好的条件。 从危险度评价到危险度管理 危险度评价程序 危害性认定； 剂量－反应关系评价； 接触评定； 危险度特征分析。 中国毒理学会第五次全国学术大会 (2009年8月） 毒理学研究与评价方法的规范 毒性的交互作用问题 表观毒理学与系统毒理学研究 毒理学资质认证及其与国际接轨 * * 现代毒理学MODEN TOXICOLOGY 张文昌 福建医科大学公共卫生学院 第一讲 绪 论 毒理学研究生教学指导思想： 复习主要概念； 深化重要内涵； 学习新的知识； 培养科学思维； 提高研究水平。 引言: 全世界登记在册的化学物约有500万种,日常接触的大约有6~7万种,种类繁多,数量巨大. 目前,化学物从主要以食品、药品接触,扩大到了环境接触、职业接触、日常生活接触、军事接触等等，即接触范围扩大了，接触机会增多了。 史无前例的博帕尔大灾难 1984年，印度博帕尔(Bhopal)灾难是历史上最严重的工业化学意外，死伤者数以十万计，对环境更造成难以补救的破坏。1984年12月3日晚上，联合碳化公司(Union Carbide)在印度Madhya Pradesh的博帕尔的化工厂发生毒气泄漏事件，估计导致3,500至7,500人实时死亡。当晚约40吨致命气体(主要是用来生产杀虫剂的中间产物(methylisocyanate) (异氰酸甲酯)从工厂泄漏，6个防漏保险装置不是发生故障就是被关闭，加上警报器没有开启，附近居民根本无从得悉意外的发生。结果导致很多居民在睡梦中死去，其它则勉强蹒跚到街上等待救援。吸入有毒气体的最初反应包括呕吐，眼鼻喉被毒气灼伤引致剧烈的刺痛，大多数受害者的死因是由于呼吸困难窒息致死。到现时为止意外已导致16,000人死亡，另外有几十万名居民的健康受到不同程度的影响,他们除了肺部功能受到损害，神经、肠胃、生殖及免疫系统亦受到伤害 。 2007年，博帕尔的化学污染继续影响当地的二万名居民，他们每日仍面对各种各样的致命化学混合物，饮用附近含各种有毒物质的食水，承受企业不肯面对责任遗留下来的恶果。 案例 灾难翌晨(1984)工厂一夜间泄漏四十吨毒气，翌晨一些生还者坐在工厂门外，他们的眼睛和肺部被严重损害。 幼儿乱葬岗(1984)出事头三天死者已超过八千人，死亡的气息无可抵挡地冲击着整个地区；因坟地不足，尸首被胡乱葬在一起。 死难者的头骨(2001)医院研究过死者的髗骨，发现工厂泄漏的甲基异氰酸酯毒气会损害脑部。 第一节 毒理学简介 第二节 毒理学现状 第三节 毒理学展望 内 容 提 要 第一节 毒理学简介 毒理学(toxicology) 是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制（biologic mechanisms）、危险度评价（risk assessment）和危险度管理（risk management）的科学。 卫生毒理学(health toxicology) 研究对象 外源化学物(xenobiotics) 是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。 内源化学物 是指