临床实验设计.ppt

临床试验设计(clinical trial design) 卫生统计学教研室 陆健 副教授 * 什么是临床试验(clinical trial) 任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效和安全性。 临床试验的特点 以人为试验对象，需要注意心理、伦理问题，必须要病人知情同意。 易受多个因素影响，试验结果有偏倚。 试验病例需要一点时间的积累。 临床试验设计的注意事项 设置合理的对照 安慰剂的应用条件 对照的实施：盲法 避免主观偏见 基线不均衡的处理 统计分析处理时加入协变量 临床试验的分期 I期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新药的耐受程度和药物代谢动力学，20-30例。 II期：在病人中进行随机对照探索，对药物有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，试验组不少于100例。 临床试验的分期 III期：验证性研究，扩大的多中心临床试验，进一步考察药物有效性和安全性，试验组不少于300例。 IV期：上市后的监测，考察疗效和不良反应，注意罕见的不良反应，不少于2000例。 盲法 开放试验（open trial）：研究者和受试对象均知道受试对象接受何种处理； 单盲试验（single-blind trial）：研究者和受试对象两者之一知道受试对象接受何种处理； 双盲试验（double-blind trial）：研究者和受试对象均不知道受试对象接受何种处理，包括统计人员。 双盲试验的实施 随机化编码（分层分段随机化，区组、随机种子数或初始值，重现） 试验药物准备（编盲，由管理人员或统计人员完成、补充剂量） 应急信件的准备 药物分配 双盲试验的实施 盲底保存（一式两份密封文件、申办者和主要研究者保存） 揭盲（两次揭盲和一次揭盲、破盲） 双盲试验终止和失效（破盲超过20％视为试验失败） 文件保存 双盲试验的注意事项和技巧 编码计划的补充量 分层分段随机化 双模拟技术 改变剂型（生物等效） 胶囊技巧 基础治疗 临床试验的设计方案 平行组设计（parallel group design） 交叉设计（cross-over design） 成组序贯设计（group sequential design） 动态设计（adaptive design） 非劣效性/等效性/优效性检验 表1 不同试验类型的检验假设 交叉设计 试验进程： 样本量估计：比平行组设计少一半 表2 服用两种药物后患者的睡眠时间（小时） 交叉设计 随机化方法：与平行组设计相同 分析内容：处理组间效应分析、阶段效应分析、受试对象个体之间效应分析和延滞效应分析 成组序贯设计 将整个试验划分成N个连贯的时间段。 每个时间段内安排2n个受试对象。 进行一段时间后，将所有受试对象的试验结果进行一次统计分析： 如果拒绝无效假设则结束试验； 否则继续下一个阶段的试验。 如果到最后N个阶段结束后仍不能拒绝无效假设，则可接受无效假设。 成组序贯设计 需要多次揭盲，采用适当的手段保存盲底 分阶段保存盲底、计算机保存盲底 防止增加I类错误，校正检验水准 名义显著性水准，记作?’ 样本量计算公式： 每个阶段进行统计分析，检验统计量计算公式 成组序贯设计 例：在研究某药物治疗和预防骨质疏松疗效的成组序贯试验中，采用安慰剂对照，以骨密度作为试验的主要疗效指标，整个试验分3个阶段完成，当完成病例数占总例数的1/3时，就进行一次统计分析。 成组序贯设计 试验结果 查表5-4发现，该试验只有完成第3阶段后才说明试验组比安慰剂疗效好。 动态设计 在临床试验开始后，根据试验中已经积累的信息，在不破坏其有效性和可信性的情况下动态修改试验设计的某些方面。 动态修改的过程也称为适应性修改过程。 根据前期数据或他人研究结果进行修改。 动态设计 可作的适应性修改： 调整样本量； 调整治疗组间分配比例； 增加治疗组； 试验总体设计的调整； 统计检验方法的变更； 临床试验结果变量的改变； 试验目的的变化等。 多中心临床试验 由一个或几个单位的主要研究者（组长单位）总体负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。 研究单位（科室）必须是国家药品临床研究基地。 多中心临床试验的优点 收集病例快，试验时间短 适用面广，可信度大 集思广益，综合全体专家的智慧 多中心临床试验的注意事项 充分合作 经费投入大 及时交换信息 严格质量控制 统一入选和剔除受试者的标准 统一数据收集的标准 多中心临床试验的计划 研究方案（Study Protocol） 病例报告表（Case Report Form , CRF） 统计计划书（Statistical Plan） 上述三个文件必须由申办者（企业）、