上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程2012级4创新药物研发设计模式2010.ppt

创新药物研发设计模式 New Drugs 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法） 新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构 创新药研发进程 新药研发过程 1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 潜在NCE 2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） 4、上市后研究 新药研发特点 投资高 周期长 风险高 回报高 医药知识产权问题 医药领域的发明专利分类 Me-too 药物的定义 Me－too药“沿用”了创新药物的研发思路、作用机理和作用靶点，却在化学结构上进行了一定的创新，规避了专利侵权。 利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿(me－too)药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。 。模仿性创新是多数企业在发展初期或创新能力较弱时的合理选择。 临床开发过程中的风险控制 获益与风险比最大化的管理思路贯穿于药物的整个开发过程 利用技术手段早期预测，降低后期开发风险 基于模型的药物研发（model based drug development） – Broad Perspective Introduction Simulation more than just PK/PD Simulate range of outcomes in Phase 3 Simulate to investigate sensitivities to key assumptions Simulate to assess feasibility of trial conduct Simulation – Broad Perspective Simulations not intended to replace clinical data Conducting Phase 3 always appropriate Simulation helps aid in design of trial by presenting possible outcome scenarios Bayesian Clinical Trial Simulation Each parameter is not fixed but sampled from the prior distribution from the elicitation Parameters assumed to be independent In-house development of simulation program (R) 自适应临床试验设计 (Adaptive Design) 临床开发模式转变 国产创新药主要类型 仿制国外尚未上市在研新药 在现有药物基础的化合物改构 中药、植物药的提取单体 改剂型品种 全新化合物占极少数 自主创新研发临床开发经验尚不足 产品开发目标不清晰 ※例：某植物中提取的单体化合物，拟开发为升白细胞药 理论依据：含有该单体的中药少有用作升白药物； 少有文献报道该化合物具有升白药理活性； 实验依据：已经完成的药效学试验升白作用似有似无； 缺乏与目前临床公认升白药物的对比； 潜在的过敏反应可能是一安全性问题； 半衰期非常短需要频繁给药； 立项背景：因为有成熟的提取技术，所以想开发成药物；因为其它适应症已被专利保护，所以选择一个新适应症。 机械套用法规要求的线性开发模式 依据法规要求依次进行一项I、II、III期研究 依据法规药物注册分类相应的临床研究要求进行 样本量仅考虑最低样本量，无统计学考量 缺乏发现问题、解决问题的逻辑层次 缺乏各专业数据之间的综合分析 ※例：普通注射剂改脂质体、微球、乳剂 按照注册分类5临床研究要求设计，进行简单的药代或随机对照试验 此类特殊剂型主要在于释药行为的改变，重点是否产生药代行为的变化？ 药代检测方法的局限性使得药代数据不能完全反映安全有效性 改剂型的主要目的是否达到还需要临床证实：降低毒性，提高疗效？ —各个方面的对比研究是关键 ※例：改剂型改途径品种：拓扑替康、去氧氟尿苷口服制剂改静脉注射剂 问题：过去按四类新药管理，现在按二类新药管理，临床该怎么做？ 国外已经注射