药物分子设计的策略_分子的宏观性质与微观结构的统一.pdf

药学学报 A cta Pharm aceu tica Sin ica 2008, 43 ( 3) : 227 - 233 ·227 · ·述 　评 · 药物分子设计的策略 : 分子的宏观性质与微观结构的统一 郭宗儒 (中国医学科学院 药物研究所 , 北京 100050) 摘要 : 药物与机体的相互作用 ,包含机体对药物的处置和药物对机体的作用 。机体对药物的处置 ,所进行的物 理和化学 、时间和空间的处置 ,遵循一般的规律 ,具有共性特征 , 即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为 。药 ( ) 物对机体的作用 ,是药物分子与靶标蛋白的物理或化学结合 ,引发药理 或毒理 作用 ,起因于药物的特异性作用 ,是 药物分子的个性表现 ,受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合 ,这种微观结构就是药效 团。药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合 ,统一在分子的整体结构之中 ,宏观性质决定药代和物化性质 ,微 观结构决定药理作用 。认识宏观与微观同药代与药效的内在相互关系 ,可以深化对药物作用的认识 ,指导药物分子 ( ) 设计 。决定分子宏观性质的因素是相对分子质量 、水溶性 、电荷 、脂溶性 分配性 和极性表面积等 ,通常是由分子骨 架和整体分子所决定 ,无特异性的结构要求 ; 决定活性的微观结构因素有氢键给体 、氢键接受体 、正电中心 、负电中 心 、疏水中心和芳环中心 。不同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布 。分子的宏观性质 ,包含了微 观结构中原子和基团的贡献 ;在改变分子的结构以调整宏观性质时 ,往往影响微观结构的空间位置 。药物分子设计 的技巧是整合这两个因素成最佳配置 ,在早期研究阶段 ,应兼顾宏观性质与微观结构 ,使药效强度和选择性 、药代动 力学和药物的物理化学性质达到最佳的匹配 ,为此 ,要求表征药代的空间与药效学的选择性空间有结构交盖 。 关键词 : 药物分子设计 ; 宏观性质 ; 微观结构 ; 药代动力学 ; 药效学 中图分类号 : R916　　　文献标识码 : A 　　　文章编号 : 0513 - 4870 (2008) 03 - 0227 - 07 Stra tegy of m olecular design of drugs: the un if ica tion of macroproperties and m icrostructures of a m olecule GUO Zongru ( Ins titu te of M a teria M ed ica, Ch inese A cadem y of M ed ica l S ciences, B eij ing 100050, Ch ina) A b stract: The in teraction of a drug w ith the organ ism invo lve s both the dispo sition of a drug by the organ ism and the action of a drug on the organ ism. The dispo sition of variou s exogenou s sub stance s, includ ing drugs, comp lie s w ith general ru le s. The underlying p hysical