2013药物毒理学总论.ppt

1 药物毒理学 课程简介 教学目的与要求 　授课内容 第一章 总论 第一节　毒理学定义、发展历史、意义 第二节　药物毒理学 第三节　药物毒理学的基本概念（重点） 第四节　药物毒性作用及其机制 第一节　毒理学定义、发展历史研究方法、展望 一、定义： 毒理学（toxicology ）是一门研究在特定条件下，外源物（化学、生物、物理）对生物体有害作用的综合性学科 二、毒理学的发展历史 1、古代： 现代毒理学的研究领域 第二节　药物毒理学 1、定义：是一门研究药物对生命有机体有害作用的科学。 “是药三分毒” 2、目的： 认识、掌握药物的毒性性质、作用机制 为临床安全用药提供科学依据 1、发现毒理学研究 因应高通量、高内涵体外/体内毒性筛选方法的开发 培养细胞（动物细胞、人体细胞、基因重组细胞） 培养组织（动物及人体组织） 少量动物的体内评价法（Mini-Tox.） 2 新药临床前安全性评价 新药临床前安全性评价是新药申请临床试验审评的重要内容，SFDA发布的《药品注册管理办法》中规定 ： 化学药 ：新药毒理学研究资料就有9项（资料18-26），约占总数的1/3 中药 ：新药毒理学研究资料就有7项 （资料21-27），约占总数的1/4 治疗用生物制品 ：新药毒理学研究资料就有10项 （资料18-28） ，约占总数的1/4 3 临床安全性评价 3.1　新药的临床研究 ： I期：探索安全的人用剂量 II期：疗效、不良反应 III期：大样本观察 第三节 药物毒理学的基本概念 一、基本定义： 毒性（toxicity）:药物在机体中可能产生的有毒作用 暴露（exposure）: 机体以不同途径和方式对药物的接触 第三节 药物毒理学的基本概念 一、基本定义： 靶部位（target site）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的部位 靶组织（target tissue）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的组织 靶器官（target organ）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的器官 第三节 药物毒理学的基本概念 一、基本定义： 剂量（dose)：机体暴露于药物的量（外剂量、内剂量） 效应、反应（effect, response）:机体暴露于药物后出现的生物学改变 二、药物毒性作用特征 量反应（graded response ）:毒性反应强弱呈连续增减的量变 质反应（quantal response ）:毒性反应只能用全或无、阴性或阳性表示 二、药物毒性作用特征 剂量－反应关系（dose-response-relationship）：药物作用于机体的剂量与所引起的生物学效应强度或发生率间的关系 三、毒性常用表示指标 未观察到损害作用的剂量（ No-Observed Adverse Effect Level，NOAEL）：用最敏感方法未能检出外源物毒性效应的最大剂量 [最大耐受量（maximal tolerance dose, MTD：机体能耐受的最大剂量] 半数致死量（ median lethal dose，LD 50 ）：能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量 三、毒性常用表示指标 最小中毒量（minimum toxic dose ）：诱发机体产生毒性效应的最低剂量 最小致死剂量（minimal Lethal Dose， LD 01 ）：引起实验动物出现死亡的最低剂量 三、毒性常用表示指标 治疗指数(Therapeutic Index，TI) ：半数致死量与半数有效量（ median Effect Dose，ED 50 ）的比值，即TI = LD 50 / ED 50 安全范围（Margin Of Safety, MOS ）：单次给药后ED 99 ~ LD 01的距离（或ED 95 ~ LD 05 ） 四、毒性作用类别 毒性反应(toxic reaction )：剂量过大或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发生的危害性反应。如: 庆大霉素致耳毒性 中药关木通致肾毒性 中药千里光致肝毒性 四、毒性作用类别 过敏反应（allergic reaction） :非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后（D+P=DP），经过敏感化过程而发生的反应。如： 中药注射剂（鱼腥草、刺五加、双黄连、脉络宁） 青霉素 四、毒性作用类别 特异质反应（idiosyncrasy） ：用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，是一种药理遗传异常所致的反应。如： G6PD缺乏病人服用伯氨喹后发生溶血 四、毒性作用类别 致突变性与遗传毒性（mutagenesis and genetic toxicity） ：药物损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生突变作用，从而产生对人