第四章 药物分布.ppt

第四章 药物的分布 第一节 概述 药物分布：是指药物从血液循环系统运送到体内各脏器组织（包括靶组织）中的过程。 研究意义： ① 与药效有关 →有效性 ② 与药品毒副作用有关 →安全性 ③ 设计优良的制剂 高效 低毒 一、药物组织分布与药效 3. 血药浓度与药理效应密切相关，故常用血药浓度判断药效 4. 血药浓度一般决定药物起效时间、强弱或作用持续时间。 二、组织分布与化学结构 结构不同，脂溶性不同； 三、组织分布与蓄积 1. 蓄积：连续用药时，引起组织中药物浓度逐渐上升的现象。 2. 原因：药物与该组织有特殊亲和力； 3. 特征：药物Ko/w较大；易从水性血液→脂肪组织，可逆但速度慢，故一旦蓄积移出速度也很慢。 与组织蛋白等大分子结合。 逐渐达到有效浓度 反复用药，蓄积太多，产生中毒 如：地高辛——心脏组织蛋白 四环素——骨骼、牙齿 四、表观分布容积 人真实体液的组成： 人的体液是由细胞内液、细胞间液和血浆三部分组成的。 体重60kg的成人约有总体液36L,其中血浆约2.5L，细胞间液约8L，细胞内液约25L。 药物体内分布情况： 第二节 影响分布的因素 体内循环与血管透过性 药物与血浆蛋白结合的能力 药物的理化性质与透过生物膜的能力 药物与组织的亲和力 药物相互作用 一、体内循环与血管透过性的影响 组织血流量，毛细血管的通透性。 1、组织血流量 2、组织细胞膜的透过性 毛细血管壁—具有类脂质屏障 未与血浆蛋白结合的游离型（脂溶性）及分子量在200-800的小分子药物很容易透过。 药物分子量增加，膜孔透过性变小，当分子半径增大至3 nm时，其透过变得极慢。 不同器官毛细血管透过性的大小: 肝、脾、骨髓＞肠道和肾部＞脑、脊髓和胎盘 二、药物与血浆蛋白的结合 药物入血后，以结合型和游离态存在 （一）蛋白结合与体内分布 药物分布取决于血浆中游离型药浓； 可逆性，有饱和性，竞争性； 也是药物的一种储存形式； 置换现象。 一些药物在血浆中结合程度 蛋白结合率高，低浓度时基本以结合形式存在，高浓度时出现饱和，游离药物急剧增加 当应用蛋白结合率高的药物时，给药剂量增大或者同时服用另一种蛋白结合能力更强的药物均能导致药物体内分布急剧变动（↑），从而引起药理作用显著增强。 对于毒剧作用较强的药物，容易发生用药安全问题。 （二）蛋白结合与药效 延长药物作用时间；降低分布消除速度 减毒和保护机体的作用。 影响速效药物疗效。血浆游离药浓与药效有关 血浆蛋白结合率高，其血中药物总浓度与药效几无相关性。 蛋白结合若对某药物分布起重要作用，则对其作用影响显著。 （三）影响蛋白结合的因素 动物差异（种属） 性别差别 生理和病理状态 年龄，病理 药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白的亲合力及药物相互作用。 三、药物的理化性质的影响 被动转运——脂溶性、分子量、解离度 载体媒介转运——蛋白结合、分子结构 饱饮与吞噬——分子量和微粒 制剂因素——使药物络合、增溶、微粒化、胶体化、乳化 四、药物与组织细胞的亲和力 靶部位，P与D特异性结合—— 该部位中药物浓度↑→药效↑，作用时间↑。 P与D非特异性结合（药物与组织蛋白结合）——药物贮库 。 此结合也是可逆的，但结合物不易渗出，故组织浓度高于血浆浓度。 五、药物相互作用对分布的影响 第三节 淋巴系统转运 淋巴循环意义： 1、治疗免疫方面的疾病，如传染病、炎症，癌转移等的药物。 2、可避免肝脏首过。 3、某些特定物质（如脂肪、蛋白质等大分子物质）转运必须依赖淋巴系统。 一、淋巴循环与淋巴管的构造 淋巴管通透性高于毛细血管（2～5倍） 流速：1.0 ～1.6ml/（kg·h） 每天流入血管量：1 ～2L 全身淋巴管汇成两条总淋巴管（胸导管及右淋巴导管） 二、从血液向淋巴液的转运 药物血管内给药 在淋巴管内给药 在组织间隙给药 而消化道、鼻粘膜或皮肤 Ⅰ 毛细血管 Ⅱ 毛细淋巴管 Ⅲ 组织间隙 Ⅳ 管腔吸收 从血管向淋巴管转运的影响因素： 毛细血管的通透性及透过部位； 药物性质； 血浆蛋白结合率； 毛细管的血压、组织液的静压、血浆和组织液的胶体渗透压。 药→毛细血管壁→淋巴管→淋巴液 毛细血管孔径较小，通透性差，故成为主要屏障，为透过的限制因素。 从血液→淋巴液的转运速度： 肝肠?颈部皮肤 肌肉 多被动扩散和滤过，故淋巴液中的药物浓度不会高于血药浓度，即： 淋巴液＜血液 三、从组织液向淋巴液的转运 决定转运途径的因素： 分子量的大小及管