第四章 生物利用度.ppt

人体生物利用度及生物等效性(BA/BE) 中国药科大学药代中心 杨劲 outline 生物利用度的定义 生物利用度研究的意义 生物利用度的历史 生物利用度定义和前提 生物利用度的研究过程 分析方法 实验设计：药品、受试者、采样时间 血浆、全血、血清 药动学参数 等效性检验 生物利用度 (Bioavailability BA) 指药物活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度(一般以Tmax、Cmax表示)和程度(以AUC表示) 相对程度 以静脉给药为标准：绝对生物利用度 以其他给药途径为标准：相对生物利用度 药物吸收程度 Fabs 药物释放，跨膜吸收，肠道菌群代谢等 FG PGP和3A4酶，各种转运蛋白 FH 肝脏首过效应，肝脏内的转运蛋白 药物吸收速度的一般表达 为什么不用Ka值呢？求ka=吸收解析 由于药物吸收环节众多，并不存在单一指数方程来作为吸收函数—理论值 不可能仅仅通过本身口服后的数据来区分吸收指数项和消除指数项，从而来进行吸收解析。(Excel课件) 所以吸收解析的时候最好要同时进行静脉给药实验的原因——能够确切地知道药物的消除相的情况。 当药物静脉给药和口服给药消除情况不一致的时候，哪怕进行静脉注射也无法进行口服药物的吸收解析，例如口服给药存在肠肝循环，首过效应强等等情况下。 生物利用度研究的目的 不同制剂有不同的药时曲线，利用程度和利用速度可能都不一样。本图速度接近，程度差别很大 生物利用度研究的目的 不同处方的同一种类药品生物利用度不一样，变异不一样 量-效曲线 药物浓度的效应表达效率(形状参数) 生物利用度在仿制药品开发中的位置 相关法规的发展 1985年 《新药审批办法》 1999年 《新药审批办法》 《仿制药品审批办法》 2002年 《药品注册管理办法》 2005年5月1日 《药品注册管理办法》 2007年10月1日 《药品注册管理办法》 相关法规的发展 生物等效性试验规定(药品注册管理办法2002.12.1) 口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例； 难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验……； 速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验……； 对于注册分类6中的口服固体制剂，可仅进行生物等效性试验，一般为18至24例；难以进行生物等效性试验的，可仅进行溶出度、释放度比较试验。 分类6：已有国家药品标准的原料药或者制剂：仿制药品 法律高度：管理办法〉指导原则 药品注册管理办法2005.5.1 申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床试验；需要进行临床试验的，化学药品一般进行生物等效性试验； 一般不需要进行临床试验，但口服固体制剂应当进行生物等效性试验。 已有国家药品标准的非处方药的生产或者进口； 经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品 28号令药品注册管理办法2007年10月1日执行 药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》 生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。 药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于本办法附件规定的最低临床试验病例数。罕见病、特殊病种等情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，应当在申请临床试验时提出，并经国家食品药品监督管理局审查批准。 指导原则和法规的关系 法律〉指导原则 生物等效性研究(BioEquivalence BE) 等效性研究的方法学 临床治疗效果：直接证明两药的差异的可接受性 血药浓度测定：通过两药释放、吸收的差异的可接受性，推测临床治疗效果差异的可接受性 生物等效性研究：指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义(推测临床治疗效果差异的可接受性) 测定血药浓度－方法学（生物利用度） 替代指标的应用－应用条件？ BA和BE的关系 BE：求证两产品的生物等效性(例如受试者只选男性) 规格、剂型、批次…… BA：不同的产品可各不相同 剂型的筛选 处方、工艺的评价 新剂型（新给药途径）给药剂量的估计 性别差异(受试者选择男女各半) 作用 新药研究阶段 : 比较改变新药处方、工艺后制剂是否能达到预期的生物利用度；确定处方和工艺合理性， 改变剂型，与原剂型比较来确定新剂型的给药剂量，也可通过BE 研究来证实新剂型与原剂型是否等