非专利药物杂质研究-4非专利药物申请(ANDA)管理透视.docx

发布日目化药药物评价综合评价标题非专利药物杂质研究-4:非专利药物申请（ANDA）管理透视作者蒋煜　吕东部门审评三部正文内容审评三部?? 翻译蒋煜　校核吕东6、杂质控制?　　杂质控制指基于单个杂质或者给定杂质谱确定水平下的生物安全性而获取和评价数据的过程。在合适时，建议申请人提供包括安全性考虑在内的建立杂质可接受限度的依据。?　　当满足下述一个或多个条件时，可以认为某杂质得到了控制：???? ·当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度未超出FDA已经批准的人用药物制剂杂质实际观测水平。???? ·当杂质是药物制剂重要的代谢产物时。???? ·当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度通过科学文献足以判定时。???? ·当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度未超过通过体外遗传毒性比较研究得到的正确评估限度时。?　　虽然“定量构效关系（QSAR）”程序（译者注：拟在他文介绍）可用来预测单一杂质或者给定杂质谱的毒性，通常不将其结果作为质量控制目的的最终结论。?6.1 控制限度?　　参照ICH Q3A和ICH Q3B内容，表1和表2分别揭示了基于最大日给药量的原料药和制剂的推荐控制限度。当超过上述控制限度时，应对杂质水平进行控制。在某些情况下，可能需要提高或降低杂质的控制限度。如：当有证据显示某类药物或者治疗产品所含的杂质与患者中的不良反应相关时，降低该杂质控制限度显得非常重要。因此，如果安全性方面担忧较低，则可能选择较高的杂质控制限度。所以，在建立替代控制限度时，需要考虑患者人群，药物类别作用，以及历史安全性数据等因素。??图2：鉴定和控制原料药以及药物制剂中的杂质。a如果杂质显示明显毒性，降低限度比较合适。b例如：该杂质已知的安全性数据或者结构类别，是否能预测人类可否暴露在实测水平下？c此处所指ADA已批准人用药物制剂通常指参比药物目录（RLD）。也包括具有相同给药途径以及相似性质的不同药物制剂，如胶囊与片剂。d在符合以下条件时，可认为某杂质得到控制：?当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度未超出FDA已经批准的人用药物制剂杂质实际观测水平。?当杂质是药物制剂重要的代谢产物时。?当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度通过科学文献予足以判定时。?当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度未超过通过体外遗传毒性比较研究得到的正确评估限度时。e如果合适，应考虑最低的屏障（如：潜在的遗传毒性）。检测基因点突变以及染色体畸变的研究，均为体外试验，可认为是前当的最低屏障。f如果常规毒性研究正确，需要设计一个或多个实验以比较不合格与合格产品。实验周期应基于可获得的有关信息，并采用最有可能检测到潜在杂质毒性的物种进行。在case-by-case基础上，单剂量研究可能是恰当的，特别是对于单剂量药物。通常认为实验周期在14天-90天比较合适。?　　表3　制订非药典收载原料药的杂质标准???a：RLD的最大日剂量为64mg/日。因此相应的推荐原料药鉴定限度和控制限度分别为0.10%和0.15%。?b：RLD中也存在杂质F。这是基于两种产品在HPLC中出现了保留时间相同的色谱峰，相同的UV色谱（PDA），以及相同的质谱图（电喷射质谱）。?6.2 控制方法???? 图2所示的决策树描述了当超出了常规控制限度时，杂质控制的考虑要素。在某些情况下，与提供额外的数据相比较，将杂质水平降低至限度以下是最为简单的控制方法。或者，也可从科学文献的恰当数据来控制杂质。被认为是杂质控制的恰当研究应基于多种因素，包括患者人群、日剂量、给药途径以及给药周期。可以采用含有需受控杂质的原料药进行研究，但有时采用分离的杂质则可能更为恰当。以下将讨论杂质控制的方法。?6.2.1　i.对比分析研究???? 属于ANDA的原料药的杂质可通过如下方法进行控制：使用相同的已验证，稳定的分析方法（如：HPLC比较分析），对原料药与已获准上市人用药物的分析特征进行比较。通常，该已获准上市人用药物指对照产品目录（RLD）。但是，如果RLD无法获得时，或者ANDA受适应性诉状的限制时，也可采用含有相同原料药，以及相同给药途径和特征的不同药物制剂（如片剂对胶囊）的杂质谱进行研究。此外，对于降解杂质的控制，需要注意二者保存时间相当，以便更合理地比较降解杂质水平。?　　采用此种比较分析方法，如果ANDA原料药中已鉴别杂质的水平能够反映相应已获准上市人用药物的杂质水平，则可以认为ANDA原料药中的杂质得到了控制。?6.2.2　ii.科学文献以及主要代谢物质???? 如果已鉴别杂质的水平已经得到科学文献的正确证实，则无需考虑其他的控制。另外，如果杂质是原料药的主要代谢产物，通常认为该杂质得到了控制。?6.2.3　iii.毒性研究???? 毒性研究是杂质控制的最后选择方法。仅当上述方法都无法控制杂质时