药理学 血液、造血器官药.ppt

29章 作用于血液 及造血系统的药物 概 述 生理情况下，机体内存在着凝血与抗凝血、纤维蛋白溶解与抗纤溶两个对立统一的机制。二者经常保持动态平衡，保证血液流动，发挥各项功能。 平衡遭破坏，凝血亢进、纤溶不足,引发“血栓栓塞性疾病”；低凝、纤溶亢进则引起“出血性疾病”。 血细胞数量、功能、循环血量也会因为各种原因发生病理改变（贫血、休克）。 血液造血系统药物发展史 16世纪——抗贫血药铁剂的应用 1916年，Mclean——发现肝素 1925年——发现维生素B12能治愈“恶性贫血” 20世纪30年代——纤维蛋白溶解药开始应用. 20世纪70年代——基于基因工程的造血生长因子开始用于临床,开创了药物治疗血液和造血器官疾病的新纪元。 近年来，抗血小板药物逐渐成为研究的热点. 作用于血液与造血系统的药物 抗凝血药:肝素、香豆素类、体外抗凝药、凝血酶抑制剂 抗血小板药：抑制血小板代谢药、阻碍血小板活化药、膜糖蛋白受体阻断药等 纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂、葡激酶、蛇毒溶栓剂。 促凝血药：维生素K、鱼精蛋白、凝血酶、纤溶抑制药 抗贫血药：铁剂、叶酸类、维生素B12、粒细胞集落刺激因子 促白细胞增生药：GM-CSF 血容量扩充剂：右旋糖酐。 教学目的和要求 掌握 抗凝药；抗贫血药；促凝血药的药理作用、机制和应用。 熟悉 溶栓药链激酶、尿激酶、组织凝血酶原激活物的特点、应用 了解 血液凝固的机制、抗血小板药物及其他 第一节 抗凝血药 抗凝血药及分类 注射用抗凝药 肝素 药物分类 口服抗凝药 香豆素类 体外抗凝药 枸橼酸钠 其他 水蛭素、阿加曲班 生理凝血过程 血液凝固：多种凝血因子参与的一系列蛋白质有限水解过程.参与的凝血因子有十四种，除了因子IV（Ca2+）外，均为蛋白质。其中四个（II、VII、IX、X)需要维生素K参与合成。包括： I~XIII （VI已经废除） HMW-Kininogen（高分子激肽原） Pre-K(prekalikrein,前激肽释放酶) 凝血过程分为三个阶段（cascade瀑布学说）： 因子Ⅹ的激活(形成凝血酶原激活复合物） 凝血酶（thrombin)的形成 纤维蛋白（fibrin)的形成 一、注射用抗凝血药 肝素 Heparin 来源：最初从肝脏发现而得名，药用肝素主要从牛肺脏和猪小肠粘膜提取，为粘多糖硫酸酯，呈酸性。体内主要存在于肥大细胞、血浆、血管内皮细胞。普通heparin的相对分子质量为(3~30) ? 103，平均相对分子质量约12 ? 103 。强酸性，带有大量负电荷且与其抗凝作用有关。 商品用肝素均以活性效价单位U表示。试验中用2ml：12500U规格的，稀释成1000U/ml使用 药理作用 1、抗凝作用 抗凝特点 迅速、强大，短暂，体内、外均抗凝。 抗凝机制 增强内源性ATⅢ活性的抗凝作用。 ATⅢ (抗凝血酶Ⅲ）是α2-球蛋白，含有Arg-Ser（精氨酸-丝氨酸）活性部位，能与许多凝血因子发生缓慢的化学结合，形成稳定的1:1的复合物，发挥抗凝血作用。 带负电荷的肝素可与带正电荷的ATⅢ的赖氨酸残基结合,暴露后者的精氨酸残基,加速其对凝血因子IIa\IXa\Xa\XIa\XIIa的灭活,可加速1000倍,高分子量肝素须同时结合ATIII和凝血因子。高浓度肝素激活肝辅助因子II，促进纤溶，辅助抗凝 随后肝素从复合物上脱离,循环利用,ATIII-凝血因子复合物被单核-巨噬细胞系统消除。 2、抗动脉粥样硬化作用（降血脂、保护内皮） 调节血脂：低于抗凝剂量时，使血管内皮释放脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶，水解乳糜微粒、VLDL,调节血脂（TG、VLDL↓，HDL↑) 保护动脉内皮：与血管内皮粘附力高，增加内皮表面负电荷量，阻止血小板等物质粘附于内皮，从而抑制血小板聚集 抗血管平滑肌、血管内膜增殖：低浓度即产生 3、抑制炎症介质的活性和活动： 能抑制白细胞游走、趋化及粘附，中和多种致炎因子，减少氧自由基形成和灭活多种酶等，发挥抗炎作用。 体内过程 1、带负电荷大分子，消化道给药不吸收；皮下注射和肌肉注射容易引起局部刺激和血肿，应予避免。常静脉给药，静注后在血管内立即生效。80%可与血浆白蛋白结合，主要分布血浆 2、肝素主要通过内皮细胞和巨噬细胞及肾脏代谢消除,此外,肝素还经网状内皮系统和肝素酶清除 。 3、半衰期平均1-2h，抗凝活性t1/2与给药量有关。 4、不能透过胸膜、腹膜、胎盘屏障，不经乳汁分泌（妊娠妇女应禁用，增加母体出血危险引起早产和死胎）。 临床应用 1、血栓栓塞性疾病