EMEA-包括生物技术衍生制品在内的药品工艺变更可比性研究-质量事项(翻译).docx

包括生物技术衍生蛋白作为活性物质(生物技术衍生制品)在内的药品可比性研究质量事项目录1.简介21.1目的21.2法规框架21.3范围21.4可比性研究22.给定产品生产工艺变更时的可比性研究22.1可比性研究实施时的考虑要点32.1.1引入变更的阶段32.1.2 质量标准考虑32.1.3现有分析方法的适用性32.1.4.. 安全性和有效性标准的考虑42.2生产工艺变更的可比性研究策略42.2.1不影响质量标准的变更（过程控制、活性物质和/或成品质量标准）42.2.2影响过程控制但不影响活性物质或者成品标准的变更42.2.3影响产品质量标准（过程控制和活性物质、成品标准）但预期不影响安全性和有效性的变更42.2.4影响产品质量标准（过程控制和活性物质、成品标准）且预期会影响安全性和有效性的变更43. 仿制药的可比性研究54.结论51.简介1.1目的众所周知，生物技术药物、重组DNA和杂交瘤技术制备的蛋白药物都经常会发生工艺变更（活性成分和/或制剂）。这些变更的主要原因为提高产品质量、增大产量和全球生产力，降低运营成本等。这些变更可能发生在研发阶段或者上市之后。无论这些变更发生在在什么阶段，都有必要比较变更前后的产品来确定变更的引入没有改变产品的理化性质和生物特性。这些特性（可能体现在现有的过程控制或者放行标准）极为重要，是证明产品质量、安全性和有效性的基础。这些特性的改变都可能导致产品安全性和有效性属性的改变。因此，某个（a given product）药品工艺发生变更后，应该考虑做可比性研究。该指南不涵盖在研发初期（即在做非临床研究和初期临床研究评价其初步安全性之前）引入的变更。此外，当生产商进行生物仿制药的上市申请时，则应该考虑做可比性研究的必要性。无论何种情况，做可比性研究的思路（逐步法）都很类似。在这个方法中，应该重点考虑下面的参数：1）特性表征研究2）生产工艺的验证3）放行数据4）稳定性数据5）甚至还有非临床和临床研究。该指南参考的已经颁布的技术指导原则如下：1.2法规框架重组DNA技术药物的生产和质量控制CPMP指南、单克隆抗体的生产和质量控制CPMP指南、Q5A、Q5B、Q5C、Q5D、Q6B这些指南规定了生物技术衍生蛋白质量控制的标准体系建立时应重点考虑的因素。此外，对于总体质量要求的进一步指南也应该考虑在内。1.3范围该指南颁布的是生物技术来源（例如重组DNA和杂交瘤衍生蛋白，即所谓的生物技术蛋白）的药品可比性研究事项。因此，这个文件中采用和解释的原则适用于蛋白和多肽及其衍生物、以蛋白和多肽为活性成分的产品。这些蛋白经由重组细胞培养表达，可以用一系列合适的分析检测手段对其进行高度纯化和鉴定。本指南中未涵盖的其他生物制品遇到类似情况时，可参考此文件中的原则和讨论结果。1.4可比性研究可比性研究即为证明两个产品在质量、安全性、有效性方面具有相似的属性。它应该被看做是连续的过程。关于质量、安全性和有效性的可比性证明可以由质量研究推断得出，也可能需要桥接性的临床前和临床研究数据来支持。可比性研究和证明适用于两种情况和两种不同的过程：生产商（或者相关生产商）在一个既定产品（在上市许可之前或者之后）的生产工艺中引入变更。对已上市药品进行仿制的药（新申请）。2.给定产品生产工艺变更时的可比性研究正如因严重提到的，对于生产商而言，在产品周期中引入工艺变更很常见。可以在研发阶段或者上市后均可能引入变更。无论在哪个阶段引入变更，生产商都有责任评估变更到什么程度1）改变目标产品的质量属性和2）可能影响安全性和有效性。在这个章节中，提到了设计可比性研究以及扩展性研究需要考虑的各种关键因素。2.1可比性研究实施时的考虑要点可比性研究应综合考虑包括质量、安全性、有效性三方面相关的评价标准。事实上，任何的工艺变更都可能影响终产品的质量、安全性和有效性。生产工艺可能引入多种不同的变更。附录1列出了最常见的生产工艺变更。规定中把这些药学变更分为微小变更和重大变更。然而这种分类作为可比性研究策略的设计基础可能不是很合适，因为即使微小变更可能会导致产品的质量属性发生相应变化。因此，根据变更对产品质量安全性和有效性的潜在影响（可能重大或者微小）进行分类，而不是根据变更本身的性质分成重大或者微小变更，这样可能更加明智一些。根据变更对质量、安全性和有效性的影响，各种变更情况的复杂程度可以预测，因此可比性研究“会仅限于对于变更的工艺进行严格的工艺验证会扩展到各种质量标准，例如中间过程控制、稳定性数据、对产品进行的全面透彻的分析和生物学表征。仅基于质量标准可能无法充分完成，需要进一步记录其在生物体内的安全性和有效性等属性。因此，可比性研究的扩展程度取决于：变更引入的研发的阶段变更对于质量标准如产品的纯度、理化性质、生物学活性的潜在影响。检测产品特性所发生的潜