有关物质检验方法概述.pdf

李宏伟 论坛ID ：hongwei2000 DEC, 2014 1 ICH的杂质分类 无机杂质 残留溶剂 有机杂质（即我们所说的有关物质） 有关物质的来源 原辅料的有关物质来源：原料、中间体、副产物、 异构体、聚合物、催化剂、降解物 制剂的有关物质来源：降解物、相容性产物 2 有关物质通常采用的检测方法 （检验是整个方法，检测只是方法中的手段） HPLC 法（最常用的方法，本章的重点） GC 法（例如乙醇的挥发性杂质） TLC 法（一些小分子化合物例如哌嗪等） UV 法（例如葡萄糖注射液的5-HMF） 滴定法（例如还原糖） 衍生化法（衍生化后用HPLC/UV等方法检测） 3 一、定量方法还是限量方法 典型的定量法的描述：按** 法计划，含杂 质A 不得过0.1% 。 典型的限量法的描述：供试品溶液色谱图 中杂质A 的峰面积不得过对照溶液主峰的峰 面积（0.1% ）。 中国药典和国外药典中很多品种有关物质检 测中都是第二种描述方法，那么我们就按 照限量要求可以吗？ 4 答案：大多数是不可以的，这是因为： 1）对于外标的检验方法例如含量，样品称量要 求“精密称定”，以代入浓度进行计算；限量 法只需要“称取”一定范围内的样品即可，因 为称量结果并不代入计算，也就是说样品的称 量范围控制在较小的范围内（不是百分之十）， 只要在范围内 （要求值下一位正负5 以内）， 实际称量值已不影响检测结果。在有关物质检 验方法中，往往供试品和对照品称量有“约” 和 “精密称定”的要求。 5 2）从趋势分析的角度来说，采用限量法无法对 稳定性结果和年度质量回顾进行杂质的趋势统 计和分析。国外的稳定性检测要求必须使用的 是稳定性指标的方法，如果有关物质放行检测 方法是限量的TLC 法，则在稳定性检测中应使 用例如HPLC 法等具有稳定性指标的方法。FDA 也有针对于有关物质只比较峰面积而不实际计 算的缺陷信内容。而作为注册申报来说，有关 物质检测结果也必须报告数据及其趋势而不是 简单比较峰面积或“符合规定” 。 6 3）ICH Q3A 和Q3B 两部分均有描述，定量限 不得高于报告阈值，即需要报告的杂质具 备定量的条件。ICH Q3A 和Q3B 两部分对于 杂质的描述，对于数据的最终报告 （这部 分的将在后面进行阐述），均采用数据的 方式，应为定量计算而得出的。 7 4 ）USP 等国外药典中要求未知杂质的限度为 不得过0.1% ，ICH Q3A 和Q3B 也要求超过鉴 定阈值（一般为0.10% ）的杂质必须鉴定， 检验时必须采取先修约后判定 （0.10%和 0.1% 的意义是完全不同的），这是限量法 所不需要而且也做不到的。 5）USP621 （色谱法）和EP2.2.46 （色谱分 离技术）对于有关物质的积分、计