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遗传毒性杂质的控制 王旸 2015年11月 内容 一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结 内容 一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结 一、简介 • 遗传毒性杂质（genotoxic impurities): 遗传毒性泛指各种因素（物理、化学因素 ）与细胞或生物体的遗传物质（主要指 DNA ）发生作用而产生的毒性。 致突变性（mutagenic ）：与DNA相互作用 产生直接或潜在的影响，使基因突变。 致癌性（carcinogenetic ）：具有致癌可能性 相关指导原则及发展历史 • EMA ：Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities, 2006 • EMA ：Questions and Answers on the CHMP Guidelien on the limits of genotoxic impurities, 2008 • FDA ：Guidance for industry ：Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products ：Recommended Approaches, Draft, 2008 • ICH Q3A （R2 ）：Impurities in New Drug Substances, 2006 • ICH Q3B （R2 ）：Impurities in New Drug Products, 2006 • ICH M7 （step4 ）：Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk,2014 遗传毒性杂质的控制 • ICH指导原则指出“如果杂质具有非常见毒 性，则应降低限度阈值（报告、鉴定、验 证）”（附件1，注释2 ） • 什么是非常见毒性？如何处理？ 非常见毒性 • ICH Q3专家工作组（1990s）设想为特异的 不可逆的毒性（致畸性、致癌性、生殖毒 性），但未提出限制策略。 • FDA和EMEA对待遗传毒性杂质的态度为零 容忍，（例如1ppm的限度）。 • ICH M7 明确对遗传毒性杂质进行控制，根 据风险/获益，阶段性TTC方法。 对遗传毒性杂质控制的历史演变 • 2002年欧盟CHMP基于体内遗传毒性数据采 用了风险评估方法（由于缺乏大多数遗传 毒性杂质的可靠数据,不具有可操作性） • 基于Kroes发表的遗传毒性致癌物TTC文献 ，于2004年转为“TTC为基础的方法”。 • 根据工业界的建议，调整方法的TTC范围（ 由10ˉ6调整为10ˉ5） FDA对遗传毒性杂质的控制 • 原先采用对药物批次中遗传毒性杂质的验 证（遗传毒性实验和2年啮齿类动物致癌性 试验）。 • 2004年起由工业界与FDA经过会议，就临 床试验“阶段TTC方法”达成共识。 • 2008年美国FDA发补草案指南，采纳阶段 TTC 对遗传毒性杂质的控制 欧盟 2002年CHMP 工作小组 2006年指南 ICH M7 目前在第四阶