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2 法规理念和指南概念 2.1 引言 本章提出了执行国际法规理念方面的方法，并帮助项目团队建立工艺系统和设施设计的基准以达到cGMP要求。 工程设置应确保所生产原料药达到所要求的质量水准和纯度要求。在解释法规和选择相应设计时，应采用务实的方法加上优良的工程。 本章打算在紧记现行法规理念的条件下为原料药设施设计提供指南。 提供了非原料药（赋型剂）设施设计的专门指南。 2.2 法规理念 ICH在2000年11月达成的ICH Q7A提出了原料药的GMP指南。ICH Q7A在欧洲、日本和美国是公认的原料药cGMP指南。也已经被其他国家采用和/编集成法典。 欧盟 ICH Q7A作为人用原料药生产指南出版在“欧盟GMP指南附录18中”（2000年11月公布在网站上，2001年7月18日委员会提议接受。“欧盟法规监管药品”第四卷适用于制剂药品。专门的确认和验证指南在附录15中。 美国 规定是根据法律而提出。指南由FDA定义，作为其对某问题的当前考量。其不为或不对任何人产生或授予任何权利，并不约束FDA或公众。如果其他方法满足适用成文法规和规定（21 CFR 10.115）的各项要求，可以使用这类方法。 尽管在美国没有关于原料药cGMP的“法规”，但是FDA从2001年9月25日起已经利用ICH Q7作为原料药cGMP指南文件。 辅料行业已经编写了生产指南文件并通过其行业组织（国际制药辅料协会）出版。 联邦食品、药品和化妆品法案中定义的“药品”包含原料药，法案501（a）（2）部分要求所有药品按照cGMP生产、加工、包装和保存。联邦法规（21CFR 210和211）中的cGMP要求只适用于制剂药品。没有法规涉及原料药或辅料的cGMP。FDA在美国国内和国外执行检查时用ICH Q7A作为指南。 对于无菌原料药生产，ICH Q7A只适用于无菌原料药生产中原料药转化为无菌之前的时候。在这之后的生产则适用制剂药品法规（21CFR 210和211）。 表2.1：美国法规体系概述 食品、药品和化妆品法案（法律） 涵盖 文件类型 接受者 ICH Q7A提供了cGMP指南。该ISPE基准指南提供了符合这些cGMP要求的详细建议。 本指南要与ICH Q7一起就以下问题进行理解： · 厂房和设施 · 工艺设备 · 物料管理 · 生产和中控 · 验证 提供了以下ICH Q7的定义供澄清： 原料药 任何打算用于制剂药品生产的物料或混合物，以及在药品生产中所用的那些，会成为制剂药品的活性成分。这类物质目的在于提供药理活性或其他效果，以直接影响疾病诊疗、治愈、减缓、治疗或预防或影响人体结构和功能。 原料药中间体 一个在原料药工序中产生的物料，在成为原料药之前需要进一步分子改变或纯化。中间体可以分离或不分离。（注：本指南只落实在已被机构定义为原料药开始生产时刻之后所产生的那些中间体） 原料药的起始物料 用于原料药生产以及作为重大结构片段结合到原料药结构中的化工物料、中间体或原料药。原料药的起始物料可以是商品，即根据合同或商业协议从一家或多家供应商购买的物料，或企业自己内部生产。原料药的起始物料通常有限定的化学特性和结构。 关键 关键术语描述了工序、工艺条件、检测要求，或其他为确保原料药符合其规格标准而应当控制在预定标准内的项目。 表2.2：本指南的范围 图2.2描述了原料药、辅料和制剂之间的关系。阴影部分表明本指南所涉及的设施类型。 2.3 指南概念和体系 2.3.1 方法 本节为生产商在规划、设计、建造、确认、升级或营运原料药设施时提供指南供其考虑，指南是关于制定设施设计的一致基准参数，以符合cGMP要求。一旦这些基准要求被符合，各生产商可以根据专门要求将所需的任何附加增强项目纳入，或者把“附加值”赋予设施。本节中所涉及的具体项目： · 既定的患者用途 · 设施指定 · 工艺理解 · 原料药表征 · 关键工序、关键单元操作、关键工艺参数的确定。 · 潜在的污染 · 防护等级 · 何时申请原料药GMP 2.3.2 既定患者用途 原料药广泛用于各种制剂，包括固体口服药和液体制剂、局部用药、脚部药粉和注射用药。期望的最终剂型将影响法规期望。 对于工艺系统和设施，原料药的既定用途是主要的考虑因素，该信息将有助于识别对病人的风险。 2.3.3 设施指定 生产商应确定设施的预期用途（提到时将其称为“设施指定”），如此设施用途对产品的影响就可以被确定、评价和控制。应考虑以下因素： · 设施中需要生产哪些原料药 · 需要哪些设备配置 · 运行模式 大多数设施属于以下三种类型之一（表2.1） 表2.1：设施指定 型号 设施 工艺方法 1 专用 设施中单一的原料药及其各种中间体 所有时间同一原料药 设备和设施是专用的 专用的操作 2 Multi-use 多功能 设施有各种不同的