01、孙克刚 注射剂2008’新法规解析.ppt

注射制剂无菌保证工艺技术要求的探讨 注射制剂无菌保证工艺技术要求 一、前言 二、注射剂基本技术的要求 三、无菌保证工艺研究与验证要求 四、无菌药品生产关键工艺的法规要求 (以最终湿热灭菌药品工艺为例)  1970年~1975年，美国因输液污染所导致的并发败血症事件有400多起，这在美国国内引起强烈的反响。FDA从1975年开始进行了深入、广泛的调查，发现这些事件并不是出于企业违规生产，而是整个生产体系中的不稳定因素所致。 此后，FDA于1976年首次将验证列入GMP。承认在无保证系统中，过程控制优于结果检验。 30多年过去了，注射剂染菌所致的药难事件降临我国，“欣弗”事件使得无菌制剂的无菌保障问题成为公众关注的焦点。 --------无菌检查的局限性 --------研究无菌保证的途径 面临的主要问题 剂型选择不合理 无菌保证工艺选择不合理 无菌保证工艺研究不全面 无菌保证工艺缺乏必要的验证 GMP与发达国家要求还存在差距 《整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案》（国食药监办〔2006〕465号）要求: 严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种。 二、注射剂基本技术的要求  审评审批要求: 一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照《技术要求》进行研究。 二、已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照《技术要求》进行相关研究，并在申报再注册时提供相关研究资料。 三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进行仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时，研究者应当慎重考虑已上市品种的研究基础。 以化学药品注射剂为例: 一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性 三、化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源 四、化学药品注射剂处方及制备工艺合理性、可行性研究，特别是灭菌工艺的选择及验证研究、工艺稳定性研究等 五、化学药品注射剂质量研究及质量标准制订 六、化学药品注射剂稳定性研究 七、化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 八、化学药品注射剂临床研究技术要求 九、仿制化学药品注射剂的技术要求 十、化学药品注射剂说明书和标签内容的技术要求 本讲座主要探讨无菌保证工艺研究及评价 包括： 制备工艺的选择 工艺参数的确定 工艺的验证 注射剂灭菌工艺及其验证 三、无菌保证工艺研究与验证要求 最终灭菌产品的无菌保证水平规定为: 微生物污染概率不超过百万分之一 采用无菌生产工艺的产品: 其无菌保证水平为微生物污染概率不超 过千分之一 与产品无菌保证相关的影响因素 环境 厂房、设备 原材料（原辅料、包装材料） 无菌保证工艺 生产过程控制 人员卫生 灭菌方法选择按欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树 决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下辅助选择最佳的灭菌方法 凡是可以最终灭菌的产品务必要最终灭菌 基本原则: 无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭菌（首选） 如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，可采用最终灭菌方法的替代方法----过滤除菌和/或无菌生产工艺（退而求其次） 同时明确如下要求： 无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料 使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由 因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时间范围内采用最终灭菌的方法 任何商业考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由 常用的灭菌方式及其无菌保证水平 1、过度杀灭法 微生物残存概率＜10-6 2、残存概率法 微生物残存概率＜10-6 3、无菌生产工艺 无菌保证一般只能达到10-3水平 最终灭菌工艺的验证要求 最终灭菌工艺： 过度杀灭法（ Fo≥12） 残存概率法（8≤ Fo＜12） 目标：灭菌后的微生物残存概率＜10-6 过度杀灭设计方法： 一种灭菌设计方法，只需要最少的关于产品生物负载的信息。最差条件的生物负载猜测用来确定所产生的杀灭力需要获得灭菌物上的PNSU为10-6。在使用这个方法时，确效计划必须证明FBIO和FPHY都大于12分钟。 残存概率法： 一种灭菌设计方法，当所产生的杀灭力需要达到PNSU为10-6时，以（灭菌物品上或内的）生物负载的特性和产品对热的敏感度为基础。 应产品而