欧美药品撤市与药物的安全性.docx

发布日栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价标题欧美药品撤市与药物的安全性作者高晨燕部门正文内容审评四部? 高晨燕??? 对于药物安全性的评价通常分为两个阶段，即上市前的评价和药物上市后的监测。通常，当药物被批准上市时，管理当局已经做出了药物给患者带来的利益优于风险的评价。然而，药物上市后的监测对于继续评价药物的安全性是非常重要的，因为药物在取得上市许可前所进行的临床研究通常是有限的，这些临床试验对于发现一些常见的、发生率较高的不良反应也许是可能的，但对于一些罕见的不良反应，也许看不到任何线索，也许仅有一点点提示。????每个国家对于药物上市后的监测体系虽然有所差别，但目标是基本一致的，就是要寻找和识别在药物上市前没有发现或认知的问题，并尽量快地捕捉到这些“坏消息”，以便管理当局和药品生产者可以尽快地与医生和患者进行沟通。对于来自于药品生产企业或者专业医疗工作者的关于药物新的不良事件的报告，管理当局一般会首先对其严重程度以及与药物之间的相关性进行评价，同时，还需要考虑与治疗相同疾病的其他药物相比，这些新的不良事件的可接受性如何。当然，最终做出决定时必须回答药物对于患者的益处是否依然大于风险？然而在很多情况下，这个问题还不能很快得到答案，还需要更多的信息来做出决定。因而有时需要首先对药品的使用说明书进行完善。在将药品的新的重要的不良反应添加到说明书中的同时，需要通知医生和患者，当然，通知的形式可以是多种多样的。需要对药品上市许可的决定进行再评价或者有所改变的比例是非常低的，通常会根据药物不良反应的种类、发生的频率以及与替代治疗之间的比较来做出最后的结论。??? 在美国，由于安全性原因而撤市的药物所占的比例约为上市药物的3％左右。如下图：图3，美国自1971年到2006年5月撤市产品与上市产品的比例*（PDUFA: Prescription Drug User Fee Act）??? 很多综合的因素影响着对于药物风险/效益权衡的判断，影响着做出是否需要撤出市场的决定。虽然我们将这些因素统称为“安全性的原因”，但我们仍可以将撤市的原因进行细分，如：罕见的不可预见的不良反应的发生、比已经认知的不良反应更加严重、具有更为安全的选择、危险的联合用药、使用不当造成风险、其他风险管理手段失败等。这些因素可以是独立的，也可能是同时存在的。以下列举的是几个典型的例子：1．发生不可预知的罕见的不良反应：??? 大多数的已上市药物，具有较好的耐受性，并且对药物的不良反应有所了解。已知的不良反应一般是发生率较高的。而对于一些罕见的不良反应，我们很难在上市前看到或预见到。比如，药物引起的严重的肝脏疾病。一般的发生率在1/5,000到1/10,000，也许会更低，因而在药物的临床试验中很难发现（也许偶尔会看到，但可能是碰巧，非常的不确定）。这是一个共性的问题。要在临床试验中发现这样的不良反应，需要15,000到30,000的病例，这在临床试验中几乎是不可能的。在某些国家，临床试验中病例数有所增加，但这样的样本量还不足以达到可以替代上市后监测的水平。??? 2005年撤出美国市场的Pemoline，是一个用于ADHD（attention deficit hyperactivity disorder）治疗的药物，1975年在美国上市，FDA收到了13例由于使用该药而发生肝功能衰竭需要进行肝移植或引起死亡的报告，虽然这个绝对数量并不是很大，但却是一般人群肝功能衰竭发生率的10～25倍。1999年，FDA要求在产品说明书中添加警告框，并同时采取了限制该药仅可用于二线治疗，修改疾病的治疗指南等措施，但风险依然存在，FDA在1999年以后又收到了1例因使用Pemoline而发生肝功能衰竭的报告。考虑到有多种药物可以治疗ADHD，FDA作出了本品风险大于获益的决定，要求企业主动撤销本品的上市许可。2．出现比料想的更为严重的毒性：??? 有时，药物的毒性在获准上市时是已知的，但在上市后的监测中所收集到的是比临床试验中所表现的更为严重的反应。当然这也可能只有在上市后的大量人群应用时才能发现。??? 比如，1997年上市的降脂药Baycol (cerivastatin)，该药与其他“他汀类药物”（atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin）一样，与罕见的横纹肌溶解有关，FDA在批准给药上市时也关注到了这一不良反应，虽然如此，FDA并未发现该药存在不同寻常的风险。在最初的几年，Baycol的市场占有份额较小，而当FDA批准大剂量的产品上市后，该产品的使用量增加，同时，有关该药引起不良反应的报告明显多于其他几个他汀类药物，当老年患者，尤其是与另一降脂药Lopid (gemfib