遗传毒性杂质的警示结构.pdf

ChineseJournalofNewDrugs2014，23(18) ■——— 遗传毒性杂质的警示结构 马 磊 ，马玉楠，陈 震 ，蒋 煜 (国家食 品药品监督管理总局药品审评 中心，北京 100038) [摘要] 遗传毒性杂质在很低的浓度下即可诱导基因突变以及 染色体 的断裂和重排 ，因而具有潜在的 致癌性。在缺乏杂质安全性数据支持 的情况下 ，在 EMA，FDA 以及 ICH发布的指导原则 中均将警示结构作 为区分普通杂质和潜在遗传毒性杂质 的主要标志。本文就警示结构的起源 、发展和识别进行简要论述。 [关键词 ] 遗传毒性杂质；致癌性杂质；警示结构 [中图分类号]R95 [文献标志码 ]c [文章编号]1003—3734(2014)18—2106—06 Structuralalertsofgenotoxic impurities MA Lei，MA Yu．nan，CHEN Zhen，J1ANG Yu (CenterforDrugEvaluation，ChinaFoodandDrugAdministration，Beijing100038，China) [Abstract] Genotoxicimpuritieshavebeendemonstratedtoinducemutation，chromosomalbreaksand／or chromosomalrearrangementsevenattracelevel，andthushavethepotentialtocausecancerinhumans．Intheab— seneeofsufficientsafetyexperimentaldata，thestructuralalertisusedasasigntodifferentiatetheroutineimpuri— tiesandthecarcinogenic impuritiesin EMA，FDA and ICH guidelines．Thisarticlereviewstheorigin，develop— mentand identifieation ofstrueturalalerts． [Keywords] genotoxieimpurity；carcinogenicimpurity；structuralalert 药品并非纯净物质 ，在其生产和贮运过程中会 “对于毒性非常强的杂质 ，可能需要制定更低的限 引入和产生杂质 。由于杂质的存在会带来潜在 的安 度”，但是其 中并未明确 阐述遗传毒性杂质的研究 全性风险 ，对患者 “有 害无益 ”，需要在充分研究基 和控制 问题 ，也未提 出具体 的研究原则 、控 制策略 础上加以有效控制。其中，具有潜在致癌性的杂质 ， 和 限度要求 。 更是杂质研究和控制的重点。 由于遗传毒性杂质 (前期也译为 “基 因毒性杂 自1996年起 ，ICH相继发布原料药杂质研究指 质”)在很低的浓度下即可诱 导基因突变并导致染 导原则 (ICHQ3A) 、制剂杂质研究指导原则 (ICH 色体的断裂和重排 ，因此具有潜在的致癌性 ，近年来 Q3B) 和残留溶剂研究指导原则 (ICHQ3C) ，针 广受关注 。欧盟 、美 国药品监管机构相继发布了遗 对有机杂质 、残 留溶剂 的研究和控制建立 了全球 传毒性和致癌性杂质 的指导原则 。在此基础 多数国家和地区遵循 的统一标准。这些指导原则 上 ，ICH也针对遗传毒性杂质着手制订 M7指导原 中也提及 “对于能够产生强 的药理活性或毒性 的 则 ，目前已经发布 了草案 。这些指导原则为遗 潜在杂质 ，即使其含量低于 0．1％，仍然建议进行 传毒性杂质 的确认 、研究和控制提供 了指导性建 结构鉴定研究”。在之后 的修订版中 ，还