化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五） .docVIP

　　化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五） [化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五）]原文化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五）李苏宜化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五）李苏宜东南大学临床医学院肿瘤学教研室肝脏毒性大多数抗癌药物均需经过肝脏的代谢、活化或灭活，化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五）。一方面可将这些抗癌药物转化成具有抗癌活性的产物，如环磷酰胺经肝微粒体酶转化为酮磷酰胺而起到抗癌作用；另一方面又可将某些抗癌药物代谢为无活性的产物而排除。容易引起肝脏毒性发生的主要原因有两个：其一，所用抗癌药物负荷超过了肝脏的代谢能力，其二，肝脏本身已经存在一定程度的功能异常。严重的肝脏毒性可直接导致患者死亡。一、把肝脏作为主要代谢或排泄部位的化疗药有：烷化剂：CTX、IFO亚硝脲：CU、BU、AU抗代谢类：5 ndash;Fu、A ra-c、GEMZAR、6-MP抗生素类：ADM、Eadm、THP、DNR、MIT、MMC植物碱类：Vp-16、Vm-26、VcR、VLB、VDS、NVB、CPT-11、HCPT紫杉类：TAX、Docetaxol和DTIC、PCZ等。二、肝脏损害的形式1、肝细胞损伤坏死：表现为中毒性肝炎改变，多由于抗癌药物或其代谢产物对肝脏细胞的急性、直接性作用所致。其发生速度快，易于处理，可迅速完全恢复。2、肝纤维化：多发生于长期接受化疗的患者、HAI和HAE多次治疗后患者，发生时间较缓、晚，多为不可逆，临床处理比较困难。3、静脉闭塞（VOD）：化疗药物引起肝静脉内皮细胞损伤，导致非血栓性静脉闭塞，进而发生小叶中心出血，肝细胞坏死。发病急骤，迅速恶化。为不可逆病变，易导致多个脏器功能不全，死亡率较高。多见于骨髓移植保驾下的大剂量化疗后。三、临床表现患者常表现为乏力、厌食、恶心、纳差、严重者可发生全身性黄疸，肝大、腹痛、腹水、全身瘙痒，甚至肝硬化、肝性脑病。化验酶学异常，影像学检查可发现有肝损伤征象，肝脂肪变、肝硬化征象。病检可见肝细胞坏死，中心小叶充血，肝细胞浸润或肝纤维变等。药物性肝炎的诊断不困难。四、相关药物1、MTX是人类最早发现的具有肝毒性的抗癌药物之一。其肝毒性的典型特点是肝纤维化。原因不明。与肝毒性有关的因素有：1）方案：小剂量长期口服比大剂量间歇用药的发生率高。在相应累积量下，小剂量长期口服的肝毒性明显大于大剂量间歇用药方案。2）剂量：MTX的累积剂量越大，肝损害程度越重；单次用量越大，发生肝伤害的机率越高。大剂量常导致急性肝损伤，以转氨酶升高为表现，临床症状迅速出现。与肝纤维化的损伤特点不大吻合。3）酗酒史：此类患者肝细胞的耐受力降低，易在MTX后发生肝纤维化。4）输注方式：持续性输注易发生急性肝损伤和肝纤维化，持续时间越长，越易发生，一篇发表在不列颠癌症杂志1990上的文章指出，6小时持续输注的肝损伤发生率较24小时为低。5）肝脏储备能力不高者， 肝功能正常，但既往有肝病史或存在轻中度肝功能不良者、已有肝硬化者、老年患者等。2、DTIC以导致广泛性肝坏死和肝静脉血栓形成为特点的肝损伤，通常发病后的进程较重，可发生严重的肝衰竭而死亡。机制不明，有以下两种解释：1）DTIC产生过敏性休克所致，并由DTIC及其代谢产物对肝细胞的毒性作用而加剧；2）由于过敏性脉管炎导致肝静脉血栓形成，引起肝脏淤血及肝细胞坏死。此毒性发生时间多在第二周期化疗开始的24小时内。发生率很低。但是一旦发生，致死率几乎100%，病情十分凶猛。3、紫杉醇taxol经肝脏微粒体P450代谢，可引起轻度肝细胞损害，与用药剂量呈正相关，与注药方式（3小时注药和24小时注药）无明显关系。多数在用药后1周内出现，数天内可恢复正常。Docetaxol代谢方式与taxol相同，多表现为#8545;0以下的一过性肝功能异常。用药前肝功异常者，会使其毒性增加。4、Vp-16常规剂量极少引起肝毒性。可发生肝毒性的原因包括：剂量过大、蛋白血症和胆红素升高以及肝功能异常等。多在用药后3周左右发生血清酶学异常和胆红素异常。低蛋白血症可诱发Vp-16肝毒性的原因是Vp-16进入血清中绝大多数以与血浆蛋白结合的形式存在，低蛋白血症时可使血中游离Vp-16水平升高而产生毒性。因此，在低蛋白血症时，应对Vp-16的剂量做适当的调整。5、ADM：由于ADM在肝脏代谢，ADM发生的肝损伤多种多样，包括肝细胞损伤，肝纤维化和VOD，教案《化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五）》(..)。表现为血清酶学的异常，超声提示肝脏损伤影像。6、5-Fu和Fudr大部分5-Fu在肝脏代谢，大约仅有15%以原形自尿中排泄。长时间持续输注5-Fu每天剂量超过750mg时，可见到肝损伤。损伤特点是轻度可逆的，伴血清酶学异常。中重度者CT检查可发现脂肪肝。