中药中试研究的技术指导原则.pptVIP

主 讲 人：马秀璟 讲习组成员：周跃华、金芳 一、起草背景及指导思想 二、整体结构 三、主要内容 四、有关问题的说明 五、结语 一、起草背景 1990年卫生部药政局发布了《中药新药研究指南》，要求：“对确定工艺后，应有三批以上的中试结果，从其各项质量指标上来反映此工艺的稳定性和成熟程度”。 1999年国家药监局发布了《中药新药研究的技术要求》，对中试研究的定义、目的、意义及中试规模、批次、成品质量检测提出了要求。 中试研究中存在的问题 中试工艺研究不够 中试工艺参数确定有误差 不进行中试或者流于形式 有关数据的积累和综合分析不够 大生产难以实施 中试研究资料中存在的问题 通过对200个品种分析，发现的主要问题： 未提供中试数据 中试规模小、批次不足 成品率低 数据不全，主要缺少中间体、辅料量及中间体的检测数据等。 一、指导思想 明确中试研究的意义 强调中试研究的目的 指导和规范中试研究 体现一般原则和具体问题具体分析 顺利实施生产 二、整体结构 一、概述 二、基本内容 （一）中试研究的作用 （二）中试研究的有关问题 1、规模与批次 2、质量控制 （一）概述－1 明确了中药、天然药物中试研究的概念 中药、天然药物中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。 中试研究是小型生产模拟和放大试验。 目的：实现工业化生产，并使样品质量相对稳定、可控。 （一）概述－2 强调了中试研究的重要意义 中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善 是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节 直接关系到药品的安全、有效和质量可控。 （一）概述－3 本技术指导原则的作用 为中试研究规模、批次、样品质量、中试场地、设备等相关内容提供技术指导。 （二）基本内容 1、中试研究的作用 为保证质量标准的制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究结果的可靠，所用样品都应经中试研究确定的工艺制备而成。 通过中试研究，可发现工艺可行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问题，以减少药品研发的风险。 —— 修订、完善制备工艺及工艺参数 有关说明 “质量标准制订”：是指在质量标准前期研究的基础上，根据中试样品的检测结果最终确定。 制订过程中对上述内容的有关讨论 （二）基本内容 2、中试研究的有关问题 中试研究设备与生产设备的技术参数应基本相符。 中试样品如用于临床研究，应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。 有关说明：设备、场地 （二）基本内容 2、中试研究的有关问题 由于药品剂型不同，所用生产工艺、设备、生产车间条件、辅料、包装等都有很大差异，因此在中试研究中要结合剂型，特别要考虑如何适应生产的特点开展工作。 （1）规模与批次 （2）质量控制 中试研究的规模 一般原则： 中试研究的投料量为制剂处方量(以制成1000个制剂单位计算)的10倍以上。 为什么这样定? 1000个制剂单位：制剂单位为“粒、片、贴、克、毫升”等。 中试研究的规模 不同剂型和工艺应有所区别: 适当扩大中试规模 装量大于或等于100ml的液体制剂 适当降低中试研究投料量 1、有效成分、有效部位为原料 2、 以全生药粉入药的制剂等 ——均要达到中试研究的目的；半成品率、成品率应相对稳定 中试研究的批次 一般要求 申报临床研究时，应提供至少1批稳定的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。 中试研究一般需经过多批次试验，以达到工艺稳定的目的。 关于“至少1批稳定的中试数据”和对批次的讨论 中试研究规模与批次 补充申请 变更药品规格的补充申请一般不需提供中试研究资料，但改变辅料的除外。 对上述内容的理解及说明 改变装量规格的一般不提供中试生产数据，多数补充申请需要提供。 举例：增加装量规格、有糖型颗粒改为无糖型颗粒、糖衣片改为薄膜衣片等 。 中试研究的质量控制 中试研究过程中应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准。 半成品和成品的质量检查 与含量测定相关的药材，应提供所用药材及中试样品含量测定数据，并计算转移率。 对上述内容的理解和讨论 中试研究关注的问题 关键工艺技术参数的考察 工艺与设备的适应性考察 过程中的质量控制 生产可行性和成本核算 申报资料的整理 工艺参数改变：程度、原因