46-抗恶性肿瘤药.ppt

1959年，在烟草和烟气发现了约400个 -数据引自Chemical Review,59, 1959 1967年，约1200个化学组分被报道 -数据引自Chemical Review,68, 1967 1977年，约2200个化学组分被报道 -数据引自Chemical Review,77, 1977 1982年，被报道的化合物总数约5289个 -数据引自Rec.Adv. Tob. Sci 8, 1982. 至今，被报道的化合物总数每年都在增加。 国家烟草局对44种有害成分正在组织研究 氨、4种芳香胺、4种亚硝胺 3,4-苯并[a]芘 8种醛酮化合物 氢氰酸、7种重金属 氮氧化物、CO、焦油 7种酚类化合物 8种挥发性有机物 抗肿瘤药分类 按抗肿瘤作用生化机制分类 干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构和功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡 按药物化学结构和来源分类 烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类) 抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物) 抗肿瘤抗生素(丝裂霉素) 抗肿瘤植物药(紫杉醇) 激素(雌激素) 杂类(铂类配合物和酶等) 肿瘤细胞增殖周期和药物作用 肿瘤细胞群包括 增殖细胞群 静止细胞群(G0期) 生长比率(growth fraction, GF) 　= 增殖细胞/全部肿瘤细胞 按药物作用的周期或时相特异性分类 细胞周期非特异性药物 　（cell cycle nonspecific agents, CCNSA） 烷化剂、抗肿瘤抗生素等 细胞周期特异性药物 （cell cycle specific agents, CCSA） 　　 抗代谢药（S期）、植物药（M期）等 仅对周期某时相细胞敏感 对静止期细胞不敏感 作用较弱、较缓慢 耐药性 化疗失败重要原因 天然耐药性(natural resistance) 　G0期瘤细胞对多数药物不敏感 获得性耐药性(acquired resistance) 最突出、最常见的是多药耐药性 (multidrug resistance, MDR) 或多向耐药性(pleiotropic resistance) multidrug resistance, MDR 肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性 根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案 可提高疗效、降低毒性 延缓耐药 常用抗肿瘤药物 用于治疗急性早幼粒细胞白血病 抑制核酸生物合成的药物 此类药物又称抗代谢药 化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似 主要作用于S期,为CCSA 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤(methotrexate,MTX) 结构与叶酸相似 与该酶结合力比叶酸大100倍 用于绒癌和儿童急性白血病 消化道、骨髓抑制、肝肾损害 用药一段时间后用甲酰四氢叶酸救援 影响DNA结构和功能的药物 破坏DNA结构 抑制拓扑异构酶活性 影响DNA复制和修复功能 烷化剂 (alkylating agents) 化学性质高度活泼 具有一或两个烷基 烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质)起烷化作用,断裂DNA 均属CCNSA 氮芥 (nitrogen mustard) 氮芥 (nitrogen mustard) 最早治疗恶性肿瘤的药物 含双功能烷化基团 用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤 高效、速效 尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人 破坏DNA的抗生素 丝裂霉素 (mitomycin C) 烷化作用 与DNA双链交叉联结 抑制DNA复制、或使DNA断裂 抗瘤谱广 骨髓抑制明显而持久 拓扑异构酶抑制药 喜树碱 (camptothecin,CPT) 真核细胞DNA拓扑结构由拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ调节,维持DNA复制、转录修复、形成正确染色体结构 喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶Ⅰ活性 干扰转录过程和阻止RNA合成药物 嵌入DNA碱基对之间干扰转录 阻止mRNA形成 放线菌素D (dactinomycin更生霉素) 多肽类抗生素 嵌入DNA双螺旋G-C碱基之间 与DNA成复合体 阻碍RNA多聚酶合成RNA 抗瘤谱较窄，用于恶性葡萄胎等 有放疗增敏作用 阿霉素(adriamycin,ADM,多柔比星) 嵌入DNA碱基对之间 阻止RNA转录及DNA复制 抗瘤谱广疗效高 对耐药肿瘤有效 心脏毒性 抑制蛋白质合成和功能药物 干扰微管蛋白聚合功能 干扰核蛋白体功能 影响氨基酸供应 微管蛋白活性抑制药 长春碱类 结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合 纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞 为CCSA 外周神经系统毒性 紫杉醇 (paclitaxel) 促微管聚合,抑解聚 纺锤体功能丧失,有丝分裂停滞 对多种耐药肿瘤疗效较好 对卵巢癌和乳腺癌疗效独特 干扰核蛋白体功能药