2014 第10章 细胞衰老,死亡和癌变-张文举-.ppt

细胞衰老、死亡和癌变 人类一生要经历生长、发育、成熟、衰老直至死亡几个阶段； 细胞的衰老和死亡是新陈代谢的自然现象； 癌是威胁人类健康的主要疾病之一，其是由一个细胞的变化引起的。 细胞的衰老 衰老： 机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现，是不可逆的生命过程； 3种类型的衰老： 生理性衰老 病理性衰老 心理性衰老 细胞的寿限 细胞具有一定的寿命； Hayflick界限：动物体细胞在体外可传代的次数，与物种的寿命有关；细胞的分裂能力与个体的年龄有关。 体外培养的胚胎成纤维细胞传代50次后开始衰退和死亡； 成年组织的成纤维细胞培养15-30代便开始死亡； 患早老症的儿童身上的成纤维细胞只能传代2-10次 不同细胞的寿限 细胞衰老的特征 细胞内水分减少 色素沉积 细胞质膜变化，流动性降低 线粒体变化，数量减少，DNA突变 细胞核变化，核膜内折，端粒缩短 细胞骨架变化，结构和成分发生变化 蛋白质合成的变化，速率、准确性降低一些特异性蛋白合成加速，包括一些胞外基质蛋白 细胞衰老的理论 总体来说分为两大类 基因程序衰老理论 衰老的基因程序理论 端粒假说 线粒体损伤论 损伤积累衰老理论 衰老的损伤积累理论 衰老的自由基理论 衰老的基因程序理论 认为衰老是遗传上的程序性过程； 受特定的基因控制 证据支持： Hayflick界限实验 大马哈鱼的生命周期 人类的早老症，少数基因影响和控制整个衰老的过程 “不老女婴” 基因变异导致身体关闭成长功能，美国马里兰州有一个永不长大的“不老女婴”——布鲁克·格林伯格，2013年10月辞世，享年20岁。 她的外表看起来像是一名1岁大女婴，她身高只有76厘米，体重不到10公斤。 损伤积累理论 修复和维持总是少于无限存活的需求而出现损伤积累； 细胞成分的磨损和撕裂、或者合成错误的方式出现 错误成灾理论 细胞里的功能性大分子在合成过程中会有某种原因出现差错，当变异的大分子积累到一定程度时，出现“错误成灾”，引起机体的衰老。 细胞衰老的端粒假说 染色体端粒由250-1500个高度保守的TTAGGG重复序列组成，由端粒酶合成； 端粒有逐年缩短的迹象 成纤维细胞每年缩短14-18bp 外周血淋巴细胞每年33bp DNA每复制一次，端粒就缩短一段 肿瘤细胞的端粒较长且稳定 细胞衰老端粒假说： 由于端粒的缩短，染色体两端的基因有可能缺失，造成染色体畸变； 缩短到一定程度时，诱发Hayflick界限，细胞不再分裂； 少数细胞由于端粒酶被激活，端粒获得修复，成为“永生化”细胞 自由基理论 自由基在机体代谢的过程中产生的，一类高度活化的分子，对细胞和组织有害； 活性强的：氧自由基 .O2 超氧自由基 .OH 羟自由基 H2O2 自由基对生物大分子的损伤 通过掠夺式的反应伤害生物大分子 与核酸分子中的碱基发生加成反应； 加成到膜脂中，引起脂质过氧化，并产生新的自由基 损伤线粒体，致能量代谢障碍； 微粒体损伤，抑制蛋白质合成； 溶酶体损伤，膜透性改变，机体损伤更大 攻击肽链上的脯氨酸残基 氧化损伤细胞骨架蛋白 衰老的自由基学说 1955年，美国科学家Harman提出； 实验：改变小鼠的饲料成分 减少可以提高自由基水平的化合物，如Cu离子、不饱和键的化合物； 加入抗氧化剂，2-巯基乙胺，α-生育酚（维生素E） 结果：添加抗氧化剂可以提高小鼠、大鼠、果蝇、线虫的寿命 自由基学说的核心内容 衰老由自由基对细胞成分的有害进攻导致； 起作用的主要是氧自由基； 维持体内适当水平的抗氧化剂和自由基清除剂水平可以延长寿命和推迟衰老 自由基清除系统 酶促反应 谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX） 超氧化物歧化酶（SOD） 过氧化物酶（PXP） 过氧化氢酶（CAT） 非酶促反应，抗氧化剂 谷胱甘肽，维生素C，β-胡萝卜素，维生素E，半胱氨酸，硒化物，巯基乙醇 细胞死亡 细胞生命现象不可逆的停止 坏死 由外部的化学、物理或生物因素的侵袭而造成的细胞崩溃裂解； 程序性死亡 细胞在一定的生理或病理条件下按照自身的程序结束其生存。 多细胞生物个体死亡时，并非机体的所有细胞立即停止生命活动，不能简单以心脏停止跳动为标准，而应以脑神经是否死亡来判断。 多细胞有机体中细胞数量质量的控制 多细胞通过信号调节细胞的数量和质量； 信号控制细胞的数量 成视网膜细胞瘤蛋白（RB protein） 生长因子控制细胞的增值 CDK抑制蛋白控制细胞增殖的质量 细胞DNA容易受各种理化因素的影响造成损伤，细胞如何检测这些损伤？ 如果DNA复制过程中发生损伤，细胞周期就会被阻止在S期 CDK抑制蛋白抑制CDK的装配或者活性 如p53在DNA损伤时被诱导，进一步激活CDK抑制蛋白p21的转录和表达，抑制S期的CDK复合物 程序性细胞死亡及