DMD基因突变及肌营养不良症严重程度的关系.pdf

DMD 基因突变与肌营养不良症严重程度的关系1 1 1，2 申本昌 ，张成 （1． 中山大学附属第一医院神经科，广州510080 （2． 中山大学干细胞与组织工程研究中心） Email ：czym@ 摘 要：DMD 基因突变引起DMD/BMD 型肌营养不良，DMD 基因突变包括缺失或重复以 及点突变，一般说来，缺失/重复类型的整码突变导致DMD 的发生，而不破坏“ 阅读框”的框 内突变则引起BMD ，但也有例外情况，外显子跳跃和无义介导的RNA 衰减使DMD 基因突 变与肌营养不良症严重程度的关系变得复杂化，不能仅靠突变的类型来判断肌营养不良症的 严重程度。 关键词：DMD/BMD；缺失/重复；外显子跳跃；无义介导的RNA 衰减 Duchenne 和 Becker 型肌营养不良(Duchenne/Becker’s muscular dystrophy, DMD ／BMD) 是 X 连锁、隐性遗传的神经肌肉系统疾病，DMD （MIM 310200 ）和BMD （MIM 300376 ） 的发病率分别是大约 1 ／3500 和 1/18000 活产男婴。已证实该基因定位于人类X 染色体短臂 上(Xp21 ．1-3) （Muntoni et al. 2003 ）。该病是由人类DMD 基因（300377 ）突变引起的， DMD 基因缺失/重复突变占 55%-65%，而点突变占 35%左右，一般说来，整码突变导致 DMD 的发生，而不破坏“阅读框” 的框内突变则引起BMD ，但也有例外情况。 1 DMD 基因、抗肌萎缩蛋白与肌萎缩 DMD 基因是当今已知的人类最大的基因，跨越 2400 kb ，其基因组长度约占人基因组 的0.1%，X 染色体的 1.5%，由79 个外显子和 78 个内含子构成，整个基因内含子序列占 99% （图1）。DMD 基因编码的 RNA 长达 14 000 bp ，主要在肌肉组织、心肌组织表达，在大脑 组织也有少量表达。这样大的基因座具有较高频率出现的新突变和异位断裂点。有研究报道： 约有 1 ／3 患者系新的突变引起；在所有突变中，基因缺失占 55%～65% ，基因重复占 5 ％～ 15％ ，点突变占 30%左右[1] 。其中缺失为主要突变类型，外显子缺失具有不均一性的特点。 从氨基末端到羧基末端分为四个功能区: 氨基末端的肌动蛋白结合区、三螺旋结构区、 半胱氨酸富集区和羧基末端区。肌动蛋白结合区有 240 个氨基酸残基，三螺旋结构区由 2400 个氨基酸残基组成,构成了抗肌萎缩蛋白的大部分；此区域的基因在大量突变后仍有弱的表 达。第 3 区包括 150 个氨基酸残基,因有大量半胱氨酸而被称为半胱氨酸富集区；抗肌萎缩 蛋白联结蛋白(DAP) 中的 β-dystroglycan 在此区与抗肌萎缩蛋白结合。羧基末端区由 420 个 氨基酸残基组成,其一级结构类似抗肌萎缩蛋白亲缘蛋白。syntrophin 与抗肌萎缩蛋白在此区 结合；由 71-74 号外显子表达,此区可被选择性地剪接;此区突变严重影响表型,说明该区对抗 肌萎缩蛋白的稳定性极为重要[2，3] 。 进行性肌营养不良症的病因及发病机制极为复杂，遗传因素即病理基因所引起的一系列 酶及生化改变在发病中起主导作用。近年来多数学者认同该病的细胞膜学说，该疾病是由于 肌细胞遗传性某种代谢缺陷使细胞膜即肌纤维结构和功能发生改变。细胞膜上分布着一组骨 架蛋白，共同维系着细胞膜的稳定性，称为抗肌萎缩蛋白结合蛋白（dystrophin-associated 1本课题得到卫生部临床重点项目基金（2001321 ）、高等学校博士学科点专项科研基金（200330558058 ）、 国家自然科学基金项目）、广东省自然科学基金博士启动项目（5300783 及）及中国博 士后科学基金（2005037172 ）的资助。 -1-