FDA抗肿瘤化药与生物制剂临床研究终点指标指导原则.doc

FDA抗肿瘤化药和生物制剂临床研究终点指标指导原则（草案）简介　　在肿瘤学中，生存期是临床获益的金标准，但实际上FDA也认可采用别的肿瘤终点指标来批准药物上市。在上个世纪70年代，FDA通常是基于客观应答率（objective response rate，ORR）来决定是否批准一个抗肿瘤药物。到了80年代早期，经肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee ，ODAC）讨论后，FDA认为应基于更直接的临床获益证据，如改善生存期或患者的生存质量（Quality Of Life，QOL）、改善身体功能或改善肿瘤相关症状，其临床获益并非一直通过客观应答率（ORR）来反映。此后的10多年，无病生存期（Dsease-Free Srvival，DFS）和持续的完全应答作为终点指标被认可。 本指导原则（草案）所涉及的主要终点指标讨论包括整体生存期（Overall Survival）、基于肿瘤评价的终点指标（如无病生存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、治疗失败时间）以及基于症状评价的终点指标。具体见下表： 终点指标 证据的适用性 评价 优点 缺点 整体生存期（Overall Survival） 临床受益 ·需要随机研究 ·盲法并非必须 ·普遍接受的直接反映临床受益的指标 ·容易观察 ·最佳指标 ·要求更大样本的研究 ·要求更长时期的观察 ·受到交叉治疗的潜在影响 ·不能捕获到症状受益 ·包括了非肿瘤死亡 无病生存期 (Disease-Free rvival) 加速通过或常规通过的替代指标 ·随机研究需要 ·首选盲法研究 ·一定程度上考虑到临床受益 ·相对于生存期而言需要更少的样本和较短的研究周期 ·多数情况下不是证实生存期的替代指标 ·不能保持观察的中立，易产生评价偏倚 ·存在不同定义 客观应答率（ORR） 加速通过或常规通过的替代指标 ·常选用单臂或随机研究 ·在比较研究中需首选盲法 ·在单臂研究中可以作出评价 ·不是一个临床获益的直接指标 ·通常在少量人群中即可反映药物活性 ·与生存期相比数据稍显复杂 完全应答率(CompleteResponse,CR) 加速通过或常规通过的替代指标 ·常用单臂或随机研究 ·在比较研究中需首选盲法 ·在一定条件下，持久的CR代表明显的获益 ·在单臂研究中可被评价 ·几乎没有一个药可产生高完全应答率 ·与生存期相比数据稍显复杂 无进展生存期 (Progression-Free Survival ,PFS） 加速通过或常规通过的替代指标 ·需要进行随机研究 ·首选盲法 ·推荐盲法复审 ·通过观察肿瘤的应答和稳定来反映药物活性 ·在治疗中通常评价先于变化 ·与症状终点指标相比缺失值较少 ·与生存期比较可用于评价更早和小样本的研究 ·存在不同的定义 ·不是临床获益的直接指标 ·不是一个经证实的生存期替代指标 ·与生存期相比不能被精确观测 ·易产生评价偏倚 ·需要进行频繁的放射研究 ·与生存期相比数据庞大且复杂 症状终点指标 (Symptom Endpoints) 临床获益 ·通常需要随机盲法研究（除非终点指标有一个客观成份，且效应明显－见正文） ·临床受益的直接观察指标 ·在肿瘤临床试验中盲法实施困难 ·缺失值常见 ·没有一个专门用于观测肿瘤具体症状的设备 ·与生存期相比数据庞大且复杂 1、整体生存期（Overall Survival） 整体生存期定义为随机选择的时间直到死于各种原因为止，适用于对意向性治疗人群（Intent To Treat ，ITT）进行观察。生存期是最可靠的肿瘤终点指标，当研究能充分评价生存期时，它就是最佳的终点指标。生存期的改善毫无疑问反映临床受益。一旦记录有死亡时间，这个终点指标是精确的且容易观察。 作为主要终点指标的生存期关键不是置疑一个经证实了的生存期获益价值，而是难在采用大样本和足够长时间来研究生存期的改善，并由于后续的抗肿瘤治疗效应掺杂其中而难于肯定受试药对生存期的影响，或者担心药物可能对接受过治疗的人群仅有小部分有效，而难于观察出对整个受试人群的生存期疗效。2、基于肿瘤评价的终点指标 基于肿瘤评价的终点指标精确性和临床意义可因肿瘤不同而不同。例如，在恶性间皮瘤和胰腺癌中的应答率结果是不可信的，因为目前可用的影像学检查从形态特征上说很难测量这些肿瘤大小。 当批准药物的主要研究终点指标是基于肿瘤大小时（如无进展生存期或ORR），特别是当研究本身不能做到盲法时，建议肿瘤终点指标的评价通常由不知道研究治疗如何分配的主要复审者予以核实。2.1、无病生存期（Disease-Free Survival，DFS）无病生存期（DFS）通常定义为随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各