Rho与Rho激酶.doc

Rho/Rho激酶信号通路与心血管疾病的关系 【摘要】心脑血管疾病是全球人口死亡的主要原因，对人民健康产生了巨大的威胁。Rho/Rho激酶信号转导通路是体内普遍存在的一条信号转导通路，它通过调节细胞内肌动蛋白的骨架的聚合状态，参与多种细胞功能，包括细胞收缩、迁移、黏附、增殖、凋亡、及基因表达等。Rho/Rho激酶信号转导通路的异常激活在心血管疾病发病方面有着复杂的机制，可作为多心血管疾病的预防和治疗提供新的靶点。现就Rho/Rho激酶信号转导通路的特征及与某些心血管疾病的关系作一些浅显的认识。 【关键词】Rho/Rho激酶; 【正文】1. Rho/Rho激酶信号转导通路 【1】 Rho激酶160 kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶和Rho下游效应。他们最初是由RhoA诱导应力纤维和粘着斑的形成，通过增加肌球蛋白轻链磷酸化（MLC）。Rho激酶由一个氨基末端激酶结构域中间的卷曲螺旋含有Rho结合域病变（RBD）和一个羧基末端富含半胱氨酸的结构域（CRD）位于同源（PH）基序【2】。 II,NE）与细胞表面的G蛋白偶联受体结合，G蛋白偶联受体活化，激活其下游的PLC活化，PIP2在PLC作用下产生IP3和二酰基甘油。IP3作用于细胞内内质网膜上的Ca2+通道，使Ca2+释放，Ca2+与胞浆中的钙调蛋白（Ca2+-M）结合，Ca2+-M作用于MLCK，MLCK使MLC磷酸化为MLCP,MLCP促进血管的收缩。Rho激酶和血液中的一些可作用于细胞膜的激动剂通过相似的机制引起血管平滑肌的收缩。血管平滑肌的过度收缩，是引起高血压的机制之一。Rho激酶抑制剂，法舒地尔可以Rho激酶过度激活引起的血管平滑肌的收缩，而起到降血压的治疗作用。 Yu Mei等【4】在《Rho激酶与血管再生》中写到Rho激酶是参与血管生成和心血管疾病，包括高血压，急性冠脉综合征，心脏衰竭，心肌肥厚和心肌缺血再灌注损伤等的主要原因。Rho激酶通路也参与其他系统疾病的发展，比如脑缺血，肿瘤的生长和转移，肾小球硬化症，哮喘，勃起功能障碍，等。 【5】 2. 阿托伐他汀降血脂外的作用主要通过Rho激酶起作用 王高频等【6】研究表明阿托伐他汀通过作用于Rho/Rho激酶信号转导通过，降低Rho激酶及MLCP的表达，从而改善内皮细胞骨架变化，增加NO的含量，改善内皮细胞功能，并且作用强于Rho激酶阻断剂法舒地尔（Y-27632）；改善损伤的HUVEC（人脐静脉内皮细胞）功能，从而抑制了动脉粥样硬化的发生与发展。 年经人中，内皮细胞功能障碍和Rho激酶活性的增加有着显著的关系。先前已证明，吸烟者Rho激酶活性与年龄、收缩压、血浆总胆固醇浓度有着显著的关系。多变量分析中发现，年龄和吸烟的数量，Rho激酶（ROCK）可以作为独立的预测因素【2】。 从动物实验和临床研究，越来越多的证据表明，Rho激酶在心血管疾病发病机制中的重要性。他汀类药物的多效性或胆固醇依赖的效应，可以是由于阻断HMGCoA还原酶和Rho/Rho激酶信号通路。因此特异性Rho激酶抑制剂，在预防和治疗心血管疾病与正常和低血脂水平的病人，可能是一个重要的策略。由于Rho激酶参与血管各方面的功能和疾病，理解其在血管壁中的作用可能提供一些脉管系统作用一个整体在正常和病理生理条件下的调节。尽管，越来越多的证据表明Rho激酶在许多病理条件下被激活，但是关于导致Rho激酶或者其下游效应分子活性增加的机制却了解的很少。确定各亚型Rho激酶在血管壁中的确切作用，将会对了解Rho激酶的功能提供更多的见解【2】。 Rho/Rho激酶与高血压 Budzyn 等【7】发现内皮细胞( endothelial cell， ET) 的磷脂酰肌醇 3 激酶可诱导一氧化氮( NO)产生， 并通过调整 G-蛋白耦联受体诱导血管主动收缩， 而在高血压或血管内皮功能受损时， ET 过度表达Rho 激酶进而抑制磷脂酰肌醇 3 激酶的活性， 减弱了NO 介导的血管舒张作用， 导致血压过度升高和血管的舒缩功能障碍。法舒地尔 ( fasudil ) 是一种特异性Rho 激酶抑制剂， 其代谢产物羟化法舒地尔更具特异性。给予自发性高血压大鼠的孤束核注射羟化法舒地尔， 可以改善大鼠血压及心率， 但对正常大鼠的血压却无明显影响， 提示 Rho 激酶参与高血压的形成【8】。 【1】 【2】 Qian Zhou and James K. LiaoRho Kinase: An Important Mediator of Atherosclerosis and Vascular Disease 【3】 R h o 激酶抑制剂法舒地尔在冠心病中的 应用进展 【4】 Immunology? Endocrine Metabolic Agents in Medicinal Chem