Th2表达细胞因子.doc

Th2表达的细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-9及IL-13)在其免疫应答过程中发挥重要作用。近年来, 人们对IL-9在Th2型免疫应答中作用给与了更多的关注。过去人们一直认为IL-9属于Th2类细胞因子,最近, 在《Nature Immunology》上先后登载了两篇独立鉴定出“Th9”细胞(即分泌IL-9的Th细胞)的文章，可能为已有的Th细胞亚群又添新成员。 1　IL-9的结构 IL-9最初被认为是一种T淋巴细胞生长因子,人IL-9 mRNA全长591 bp,小鼠IL-9 mRNA全长536bp。人和小鼠的IL-9基因结构类似,均含5个外显子,其蛋白质水平有55%的氨基酸同源性。IL-9受体(IL-9R)属共γ链的细胞因子受体家族,由一条特异性的α链(IL-9Rα)和一条γ链组成[1]。IL-9与其受体结合后,可激发JAK1、JAK3相互磷酸化,进而促使STAT磷酸化,形成STAT1-STAT3异源二聚体、STAT1同源二聚体和STAT5同源二聚体并进入细胞核内,启动一系列相关基因转录表达,发挥相应的生物学作用[2]。 2　IL-9的细胞来源 2.1　Th2细胞　研究发现,小鼠Th2细胞亚群可分泌高水平的IL-9,IL-9的表达水平与Th2细胞的扩增程度相关。Th2细胞亚群分泌IL-9的水平与IL-4正相关,阻断IL-4后,Th2细胞表达IL-9的水平下降[3]。Chang等[4]报道,体外Th2细胞亚群共表达IL-4和IL-9,但体内实验尚未证实Th2细胞亚群能同时表达IL-4和IL-9。 2.2　Th9细胞　2008年底,Stockinger实验室和Kuchroo实验室同时发现了一群新的效应T细胞亚群Th9,以分泌细胞因子IL-9和IL-10为典型特征[5,6]。Th9细胞分泌IL-9受IL-25的调控,Angkasekwinai发现,小鼠哮喘模型中,IL-25能增强Th9细胞分泌IL-9,反之,阻断IL-25则降低IL-9的表达水平[7]。Wong[8]和Beriou[9]发现,许多细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、IL-21、IFN-α和IFN-β在体外能够促进Th9细胞的分化。Chang等发现,诱导Th9细胞分化的转录因子PU.1能够促进Th9细胞分泌IL-9[4]。此外,研究数据表明,另一转录因子IRF4 (Interferon regulatory factor 4)也会影响Th9细胞分泌IL-9的水平,Staudt等利用siRNA干扰Th9细胞表达IRF4,发现Th9细胞中IL-9的合成减少;ChIP结果显示,IRF4能直接与Th9细胞中IL-9基因的启动子结合,促进IL-9基因的转录[10]。 2.3　Th17细胞　PMA和Ionomycin共刺激后,小鼠源性Th17细胞能分泌细胞因子IL-9[11]。体外培养条件下产生的小鼠Th17细胞能共表达细胞因子IL-9和IL-17[12]。人Th17细胞在体外也分泌IL-9。不过Th17细胞表达IL-9是暂时的,成熟的Th17细胞表达分泌IL-9的能力会逐渐下降。研究数据进一步显示,IL-23能够抑制小鼠体内IL-9的合成,促进已分化的Th17细胞进行再扩增[12]。 2.4　Treg细胞　Treg细胞能否分泌IL-9有相反报道。Lu[13]和Liu报道[14],体外纯化的天然的Foxp3+Treg和诱导性Foxp3+Treg细胞(nTreg和iTreg)以及小鼠同种异体耐受性移植物中的Foxp3+Treg细胞均表达IL-9。但是,Veldhoen[6]和Elyaman[12]却发现,体外培养时,Foxp3+Treg细胞不表达IL-9,健康供者器官中Foxp3+Treg细胞也不表达IL-9。Treg细胞表达IL-9还受到一些药物和化学分子的调控,例如Hill等发现,体外实验中维甲酸能负调Treg细胞表达IL-9[15]。 2.5　肥大细胞　肥大细胞是分泌IL-9的主要细胞类型,已为人们所熟知。它通过自分泌IL-9的方式促进细胞表面的IgE发生交联,启动下游信号,引起肥大细胞脱颗粒并迅速释放组胺和IL-1β等介质, 形成正反馈并进一步促进IL-9的分泌,进而促进免疫应答中肥大细胞的生长和增殖[16]。 2.6　NKT细胞　研究表明na ve小鼠的NKT细胞,在体外IL-2的刺激下能分泌IL-9;分泌IL-9的NKT细胞还能进一步分泌IL-4、IL-5和IL-13[17]。NKT细胞分泌的IL-9能促进气道炎症的发生与发展,小鼠哮喘模型中,CD1d缺陷的NKT细胞表达IL-9的能力降低,致使肺部肥大细胞的募集减少[18]。NKT细胞转化为鼻型NKT淋巴瘤细胞后也会产生IL-9,能够维持细胞的存活与生长。在淋巴瘤组织切片中发现了大量分泌IL