第三,四章 毒物的生物转运与转化课件.ppt

第三章毒物的生物转运和生物转化;内容概要;ADME过程：机体对化学物的处置（disposition）可简单的分成相互有关的吸收、分布、代谢及排泄四个过程，即外源化学物在体内的动态变化过程。注意这四个过程可能同时发生。;影响化学物对机体毒性作用的因素;研究外源化学物ADME过程的意义;第一节 毒物的生物膜转运方式;生物转运;一、被动转运（passive transport） ;二、主动转运（active transport） ;三、膜动转运（cytosis） ;1、生物转运的特点： 被动转运顺浓度梯度进行，不消耗能量； 易化扩散和主动转运由载体介导，可饱和； 主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行。 2、影响生物转运的因素： 外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)： 化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。 ; 一、吸收（absorption）的定义： 外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。 二、吸收的途径： 外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。毒理学实验中还采用特殊的染毒途径如腹腔注射、静脉注射、肌肉注射和皮下注射等。 ;肝脏首过效应（first-pass effect）:外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、肝和肺的首过效应。 首过效应的意义： ①可减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物数量，或可能减轻毒性效应； ②外源化学物在吸收位引起的消化道粘膜、肝和肺的损伤也与首过效应有关。 ;1、经胃肠道吸收： 特点：消化道的结构特点 影响因素：①外源化学物本身的脂溶性和pKa；②胃肠液的pH值；③胃肠道内食物的量和质、胃肠蠕动和胃排空时间；③胃肠内的消化酶和茵丛的影响。 肝肠循环（双重意义）：①毒理学意义：使外源化学物从肠道排泄的速度显著减慢，生物半减期延长，毒作用持续时间延长；②生理学意义：可使一些机体需要的化合物被重新利用。 ;2、经呼吸道吸收： 影响气态物质经呼吸道吸收的因素： ①气态物质的水溶性；②吸收速度受多种因素影响，主要是肺泡和血液中物质的浓度(分压)差和血／气分配系数。 血／气分配系数(blood/gas partition coefficient)：是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。此系数愈大，气体愈易被吸收人血液。 影响气溶胶经胃肠道吸收的因素 ：气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性 。 ;3、经皮肤吸收： 吸收分两阶段：穿透阶段和吸收阶段。 影响因素： ①在穿透阶段主要有关因素是外源化学物分子量的大小、脂溶性及角质层厚度；②在吸收阶段，外源化学物必须具有一定的水溶性才易被吸收；③气温、湿度及皮肤损伤也可影响皮肤的吸收；④凡是影响皮肤血流速度和出汗的因素，均可影响经皮肤吸收。 不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊腹部额部手掌足底 4、其它：注射 吸收途径的毒理学意义：不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度、浓度以及毒效应。;一、定义： 分布(distribution)：指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。 不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀，研究分布规律，有利于了解外源化学物的靶器官和贮存库。 二、影响分布的因素： 组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。 初始分布主要取决于器官或组织的灌流速率； 再分布（ redistribution）: 随时间延长，分布受外源化学物经膜扩散速率和器官组织对其亲和力的影响。; 三、体内特殊生理屏障 ⑴ 血脑屏障(blood-brain barrier) 血脑屏障并非是对毒物的进入中枢神经系统的完全屏障，仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。炎症时可改变其通透性。;⑵ 胎盘屏障(placental barrier) 关于胎盘屏障是否能够防止毒物从母体进入胚胎，至今没有得出明确的结论。相反，有些毒物则可以通过胎盘进入胚胎。 如致畸物通过胎盘引起畸形； 致癌物也可通过胎盘致癌。;三、毒物在组织中的贮存： 贮存库（storage depot）:毒物的蓄积部位。 毒理学意义（双重）：①对急性中毒具有保护作用，减少靶器官中外源化学物的量；②当血浆中的游离性毒物被排除后，贮存库中的化学物就会释放进入血液循环，具有潜在危害。 ;; 一、概念： 排泄（excretion）：是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。 二、排泄的途径：