第四篇 抗体制药part2.ppt

第二节 单克隆抗体及其制备 第二节 单克隆抗体及其制备 第二节 单克隆抗体及其制备 第二节 单克隆抗体及其制备 第二节 单克隆抗体及其制备 第二节 单克隆抗体及其制备 第二节 单克隆抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 第四节 多功能抗体及其制备 三链抗体（triabody） 在制备单链抗体时，当接头的长度为2个或2个的 以下氨基酸残基时，或者直接把VH结构域的N末端与 VL结构域的C末端相连，通过非共价键而形成的三聚 体，称为三链抗体，接头长度在3~12个氨基酸残基时， 则形成双链抗体。 表达的抗体分子片段 双特异性抗体（BfAb） 天然lg是由两个完全相同的VL和VH区域构成，该区域是特异性识别并结合抗原的关键部位。而经 人工设计构建的双特异性抗体（BsAb）则由两个不同的抗原结合位点组成，可同时与两种不同的抗原 决定簇结合，并可将其偶联的药物、酶或放射性核 素等导向到靶部位，这种具有双价双特异性的抗体 又称为双功能抗体（bifunctional antibody，RfAb）。 三、抗体融合蛋白 抗体的一部分被非抗体序列替代，所形成的融合蛋白具有新的特性，称之为抗体融合蛋白。 构建抗体融合蛋白的基本原则：将第一个蛋白的终止密码子删除，在接上带有终止密码子的第二个蛋白基因，即可实现两个基因共表达。 三、抗体融合蛋白 酶-抗体型偶合蛋白在药物治疗中应用前景广阔 ，它可在靶向位置上将前提药物转化成有效的药物，从而避免了对正常组织的损害，这种方法成抗体介导的酶前体药物治疗。（前体药物是指该药物需在体内经特定酶催化后才显示活性的物质）。抗体和酶的融合蛋白定位在肿瘤部位后再给予前提药物，其优点是提高了肿瘤区域的药物浓度，降低了对正常细胞的毒性。 根据构建方式的不同，抗体融合蛋白主要分为两种 形式: Fc融合蛋白（Fc Fusion protein，FcFP） 由抗体的Fc段与某些具有特定功能的蛋白结构融合 而成。如CD4免疫粘附素（immunoadhesin）就是由 抗体的Fc段与2个CD4分子的lg同源区重组而成。 抗原结合融合蛋白（antigen-Binding fusion protein，ABFP） 由具有抗原结合功能的抗体结构与其他功能蛋白融 合而成。如免疫毒素，抗体部分主要包括嵌合抗体、单链抗体形式。 特殊类型抗体 一、细胞内抗体 细胞内抗体柱要是指在细胞内合成并作用于细胞内组分的抗体，亦称内抗体（intrabody）。 目前细胞内抗体的研究主要集中在单链抗体上，在scFv的C端或N端插入其他靶向信号（targeting signals），如分泌、核定位信号、线粒体定位信号和内质网滞留信号等，从而进行检测、识别、发挥特定功能。 细胞内抗体的应用： 由于细胞内抗体具有高度亲和力及选择结合特性， 因而可通过多种机制调控细胞的生理过程及代谢。主 要为： 分子功能的研究 下调生长因子受体的表达 抑制细胞内癌蛋白的活性 抑制病毒复制 * * 抗体治疗疾病的机制 中和作用 导向作用 拮抗作用 ADCC CDC Agonist 抗体治疗疾病的机制 抗体的治疗应用 抗肿瘤 抗感染 抗器官移植排斥反应 治疗自身免疫性疾病和变态反应性疾病 抗体药物迅速发展的主要障碍 1. 免疫原性 降低单克隆抗体的免疫原性 人体免疫系统对鼠源蛋白的排斥反应 抗体人源化是解决问题的唯一途径 2. 分子量大 降低单克隆抗体分子量，增加组织通透性 单抗研发的演变历程 杂交瘤制备人单抗的问题：染色体易丢失、抗体分泌不稳定 单克隆抗体人源化的改进 鼠抗