化学生物学第四章 生物转化课件.ppt

第四章生物转化 第一节 概 述 生物转化(biotransformation)或称代谢转化(metabolic transformation)，指化学物质在生物体内经酶催化或非酶作用转化成一些代谢物的过程。 生物解毒/生物灭活（biodetoxication） 生物活化（bioactivation）或增毒作用（toxication） 生物解毒生物灭活作用（biodetoxication）: 多数毒物→→低毒或无毒的产物; 亲脂化学物质→→极性较强的亲水物质 加速其随尿液或胆汁排出。 生物活化（bioactivation）或 增毒作用（toxication）: 无毒或低毒物质→→有毒或毒性大的产物 化学物质在生物体代谢转化的复杂性: 多数化学物质的代谢转化需经多个连续反应，不同反应可先后进行； 同一种化学物质在体内可有多种代谢途径; 可以在不同的组织器官先后发生不同反应，生成不同的代谢产物； 化学物质生物转化的两重性： 生物解毒或灭活(biodetoxication)： 高亲脂性→→ 极性较强、水溶性物质，易排出； 同时代谢物透过生物膜进入细胞的能力减弱； 与组织成分的亲和力降低，其生物活性灭活。 生物活化(bioactivation)： 化学物母体毒性小或无毒→→活泼的化学性质； 与各种大分子发生不可逆的反应，破坏其化学 结构和生理生化功能→→ 细胞死亡或癌变。 第二节 生物转化过程 I 相反应—即降解反应(degradation reaction)：包括氧化、还原和水解。可直接改变物质的基团使之分解，并增加新的功能基因而增加极性，如OH、SH、NH、COOH等，以利进行Ⅱ相反应。 Ⅱ相反应—即结合反应(conjugation reaction) I 相反应产物和一些强极性基团如葡萄糖、硫酸等结合，生物活性降低，水溶性增加，有利排出。 Ⅱ相反应场所：细胞的微粒体、线粒体及胞液。 一、常见氧化反应类型 羟化反应 环氧化反应 脱烷基反应 氧化脱硫或硫氧化反应 醇和醛类脱氢反应 2. 环氧化反应：芳香烃类或烯烃类化合物的不饱和键上，直接加氧生成不稳定的环氧化物。 如苯环上有卤族元素取代或是多环芳烃氧化时，则能形成较稳定的环氧化物。 环氧化物是一种亲电子的活性中间代谢物，其毒性远大于母体化学物，可与生物大分子共价结合，是一种遗传毒物，可导致癌瘤。 4. 氧化脱硫或硫氧化反应：例如， 农药对硫磷经氧化脱硫反应生成对氧磷，其毒性增强若干倍； 农药内吸磷经硫氧化生成亚砜型内吸磷，毒性比母体增加5~10倍。 二、还原反应 化学物质在哺乳动物组织内的还原反应，在无氧条件下易于发生。所需的电子或氢由还原酶(NADH)或还原型辅酶(NADPH)供给。 肠道细菌和肠壁细胞的还原酶活性较高，当某些化学物质进入肠道或化学物质在肝内结合反应后的代谢物随胆汁排出时，在肠道可被还原。 1. 硝基还原：芳香族硝基化合物的-NO被还原成-NH，多数反应是在厌氧条件下进行的。 例如：硝基苯→亚硝基苯→羟氨基苯→苯胺 三硝基甲苯2,4,6位置上的硝基，均可经硝基还原为氨基，产生多种氨基类代谢物。 三、水解反应 水解是由化学物质的一个分子加上一个水分子使之裂解成两个分子。 环氧化物、酯类、酰胺类等在体内易被水解。 水解反应是有机磷酸酯农药在哺乳动物体内的重要代谢方式。 四、结合反应 2. 酯类和酰胺类水解：酯类化合物经水解形成羟基团和醇，酰胺类化合物经水解形成酰胺和酸；羟基、醇和酰胺基可接受各种结合反应。 如有机磷酸酯，敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等，经水解反应产生的代谢物，其生物活性降低或消失。 1. 葡糖醛酸结合：最重要的结合反应，除猫外哺乳动物均可发生。 很多外来化学物质或其中间代谢物均能与葡糖醛酸结合。形成O-葡糖醛酸、N-葡糖醛酸苷、S-葡糖醛酸苷。 一般葡糖醛酸结合反应可使化学物质的毒性下降，但芳香胺的N-葡糖醛酸苷经肾进入膀胱后，由于尿液的pH一般均＜7，使芳香胺中-OH解离，形成氮鎓离子，后者可与DNA大分子共价结合，引起膀胱肿瘤。 2. 硫酸结合：与外来化学物质的羟基团结合，是重要的Ⅱ相代谢反应。硫酸供体来自体内3-磷酸腺苷-S-磷酰硫酸(FAPS)。醇、酚、芳香胺类化合物，均能与硫酸结合形成硫酸酯。因体内硫酸来源有限，易于消耗。 硫酸结合使化学物的毒性降低。 但某些芳香胺类化合物，如2-乙酰氨基芴(2-AAF) ，经N-羟化，其羟基可与硫酸结合形成硫酸酯，致癌性比AAF更强。 3. 谷胱甘肽结合：谷胱甘肽(g1uta