肿瘤微环境及肿瘤的恶变.doc

肿瘤微环境与肿瘤的恶变 郜 明1/ 吴家明1(综述)/ 陆　茵1,2,(审校) (1.南京中医药大学中医药研究院药理毒理研究二室，江苏　南京　210029； 2.江苏省方剂研究重点实验室，江苏 南京 210029) 　　【摘要】 肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，有别于正常细胞与其周围组织所形成的微环境。组织缺氧和酸中毒、间质高压形成，大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎性反应等构成了肿瘤组织代谢环境的生物学特征，这种特性对于肿瘤的增殖、侵袭、迁移、黏附能力及新生血管的形成具有重要影响。目前，虽然已有一些与肿瘤微环境相关的研究方法，但关于肿瘤微环境的研究还处于起步阶段，富于挑战性。因此，本文就近年来肿瘤微环境与肿瘤恶变的研究进展作一综述。 　　【关键词】 肿瘤微环境； 恶变； 细胞外基质； 间质高压； 演进； 免疫炎性反应 　　中图分类号： R730.2　文献标识码： A　文章编号： 1004-616X(2008)05-0412-04 　　微环境是肿瘤在其发生过程中所处的内环境，由肿瘤细胞本身、间质细胞、微血管、组织液及少量浸润细胞等共同组成[1-2]。本文就近年来肿瘤微环境与肿瘤恶变的研究进展作一综述。 　　目前关于肿瘤组织微环境与肿瘤恶变的研究主要集中在以下3方面[3]：①肿瘤细胞与其周围组织中的功能相关的各型细胞如何共同作用促进肿瘤侵袭和转移；②肿瘤细胞与其组织微环境之间双向和动态的关系；③在肿瘤的起始和进展过程中，肿瘤细胞与其细胞外基质之间的相互作用。上述3个方面既有区别又有联系。但是我们认为在肿瘤恶性转化的过程中，是存在于肿瘤微环境中的肿瘤基质以及一些肿瘤细胞外的其他成分分泌或表达的细胞因子、蛋白酶或受体等的相互作用改变了组织间的渗透压，影响肿瘤组织的营养代谢环境，并发挥出免疫炎性作用，促进肿瘤新生血管生成等，从而有利于肿瘤的侵袭和转移。 　　1　肿瘤微环境的概况 　　正常细胞与其周围的组织环境之间存在动态平衡，两者共同作用可以调控细胞活性，决定细胞增殖、分化、凋亡以及细胞表面相关因子的分泌和表达[4]。而肿瘤发生恶变的过程则是不断打破这一平衡的恶性循环过程。肿瘤细胞无限增殖，就需要不停地建立适于自己生长的外部组织环境。而随着恶变的演进，肿瘤外部组织环境中的营养条件已不能满足肿瘤生长的需求；这时肿瘤细胞可以通过诱导血管生成等途径不断构建新的营养代谢网路，促进肿瘤细胞的生长，这一规律贯穿于整个肿瘤进展的过程，是肿瘤不断恶变并发生转移的基础[5]。 　　早在1889年，Stephen Paget提出的“种子与土壤”假说就为肿瘤微环境概念的提出奠定了基础。作为“种子与土壤”假说的扩展，Paget准确地预测到作为“种子”的肿瘤细胞如果能够定居于适合其生长的“土壤”，即远端组织器官，肿瘤细胞必须与它周围的影响因子起协同作用[6]。 　　肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，它由许多基质细胞组成，包括成纤维细胞、免疫和炎性细胞、脂肪细胞、胶质细胞、平滑肌细胞以及一些血管细胞等[7]。这些细胞可以被肿瘤细胞诱导，在其周围产生大量的生长因子、细胞趋化因子以及基质降解酶，有利于肿瘤细胞的增殖和侵袭。 　　2　肿瘤微环境与肿瘤恶变 　　组织缺氧和酸中毒、间质高压形成，大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎性反应等构成了肿瘤组织代谢环境的生物学特征，这种特性对于肿瘤的增殖、侵袭、迁移、黏附及新生血管的形成具有重要影响，是肿瘤不断恶变并发生转移的重要原因。 　　2.1　肿瘤基质影响着肿瘤的恶性表型 　　肿瘤基质由基底膜、免疫细胞、毛细血管、成纤维细胞以及肿瘤周围的细胞外基质共同构成[8]，其结构与外伤愈合时形成的肉芽组织很相似，所以Dvorak等[9]称肿瘤是“不可治愈的外伤”。机体组织内环境稳态的保持，需要胞外网络提供结构支持以及细胞与细胞之间的持续联系。肿瘤细胞与肿瘤基质之间的相互对话在肿瘤的恶变进程中起到了重要的作用。 　　肿瘤细胞通过产生大量的生长因子和蛋白水解酶调节着肿瘤基质环境并以旁分泌的形式诱导血管生成[10]和炎症反应[11]，同时，还可以激活肿瘤基质中的各型细胞而活化肿瘤基质，比如成纤维细胞、平滑肌细胞[12]和脂肪细胞[13]等。基质细胞活化后会分泌胰岛素依赖性生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、肝细胞生长因子(HGF)等多种细胞因子，对肿瘤的恶性转化起促进作用。所以，肿瘤基质决定着肿瘤的恶性表型。 　　目前，肿瘤基质细胞中对成纤维细胞研究较多。在肿瘤的恶性进程中，数量增加的成纤维细胞与上皮细胞、炎性细胞以及从脉管中外渗的血浆蛋白共同作用产生富含纤维连接蛋白和Ⅰ型胶原的细胞外基质，诱导肿瘤血管生成的起始阶段[14]。另外，成纤维细胞可以被转化生长因子β(TGFβ)以及血小板