14-胰岛素的非降糖作用.ppt

胰岛素 超越降糖，阻断糖尿病 病理生理过程 2型糖尿病新认识 糖尿病是一种炎性疾病 糖尿病是心血管疾病的等危症 糖尿病随着病程进展，胰岛B细胞进行性衰竭 糖尿病患者发生CVD的危险因素（1） 经典的危险因素 高血压 血脂紊乱 遗传因素（CVD家族史） 吸烟 糖尿病患者发生CVD的危险因素（2） 新发现的危险因素 胰岛素抵抗 内皮细胞功能紊乱 NO↓，血管反应性↓ 纤溶异常：PAI-1↑ 炎症 CRP ↑ 粘附分子↑，MMP-9 ↑ 核心为NF-kB激活 糖尿病患者发生CVD的危险因素（3） 新发现的危险因素 微量白蛋白尿 高同型半胱氨酸血症 餐后异常状态 血管壁异常 IMT ↑，钙化，顺应性↓ 流行病资料提示高胰岛素血症与CVD发病相关 胰岛素是致动脉粥样硬化的激素吗？ 对于胰岛素抵抗的2型糖尿病患者使用胰岛素会加重大血管疾病的进展吗？ 研究 1 瑞典Uppsala地区 1221例1991年-1995年期间年龄70岁的男性 随访10年 评价胰岛素敏感性、胰岛素原、真胰岛素与冠心病发生率之间的关系 基线时与冠心病发生相关的指标有体重指数、吸烟、收缩压、胆固醇、空腹血糖 校正以上指标后，胰岛素敏感性与CHD发生呈负相关，而胰岛素原与CHD发生呈正相关，真胰岛素与CHD无关 研究2 ： 瑞典Uppsala地区 50岁男性2841例 平均随访27年 血浆空腹胰岛素原经血压、血脂、吸烟等校正后，独立于心血管病变相关 真胰岛素水平无关 研究3 ： 1181例非糖尿病的50-64岁男性 随访10-14年 校正吸烟、血压、血脂等因素后，胰岛素原（PLM）和32-33裂解胰岛素原水平与心血管疾病的发生相关 结论 血浆胰岛素原水平是独立于传统危险因素（血压、血糖、血脂、吸烟等）的心血管疾病预测因素 真胰岛素水平与大血管病变无关 胰岛素的生理作用 调节糖、蛋白和脂质代谢 调节血管、血小板功能 调节电解质平衡 激活自主神经系统 任何一个胰岛素效应的不足都可称为胰岛素抵抗 胰岛素输注7天可降低肥胖狗的平均动脉压 胰岛素在正常人的扩血管作用 胰岛素在不同血糖人群的扩血管作用 胰岛素对抗去甲肾上腺素引起的血管收缩 胰岛素通过cGMP途径舒张血管 胰岛素改善血脂谱 胰岛素降低甘油三酯和载脂蛋白B 强化胰岛素治疗对T2DM血脂谱的改善 2型糖尿病存在内皮功能紊乱 血管壁与内皮功能 胰岛素改善2型糖尿病患者的内皮功能 胰岛素增加人主动脉内皮细胞NOS表达 胰岛素改善内皮功能的可能机制 降低血糖 改善血脂紊乱 降低TG，降低游离脂肪酸 减少小而密的LDL 升高HDL 外源性胰岛素克服了胰岛素抵抗 胰岛素降低肥胖患者的PAI-1水平 胰岛素降低心梗后的PAI-1 NF-kB在炎症过程的核心地位 胰岛素抑制肥胖者单核细胞NF-kB 胰岛素降低心梗患者的CRP 胰岛素的抗炎效力 以抑制ROS和NF-kB 的效力衡量： 2 IU/h (25-30uU/ml)的胰岛素 相当于 100mg 氢化可的松 或 4mg 地塞米松 胰岛素抑制人主动脉内皮细胞ICAM-1表达 胰岛素降低肥胖者的血浆MMP-9浓度 胰岛素降低肥胖者的血浆VEGF浓度 DCCT/EDIC：早期强化血糖控制可减少冠脉钙化 T2DM从诊断到开始胰岛素治疗的时间间隔与IMT相关 胰岛素降低心梗后的CK-MB 餐后状态下与高血糖相关的CVD危险因素 氧化应激↑ 炎症因子（高敏CRP ↑ ） 凝血系统激活：（ vWF ↑ 、纤维蛋白原↑ 、PAI-1 ↑ ） 颈动脉IMT ↑ 内皮功能失调 脂代谢：甘油三酯↑ 、游离脂肪酸↑、LDL非酶糖化 控制餐后CVD危险因素的关键：重塑胰岛素1相分泌 1相分泌缺失是餐后高血糖的原因 重塑1相分泌更有效的降低餐后血糖升高 重塑1相分泌有效抑制脂解作用，减少高游离脂肪酸血症 重塑1相分泌减少内源性胰岛素分泌，避免餐后不适当的高胰岛素血症 1相分泌缺失是餐后高血糖的原因 重塑1相分泌更有效的增加葡萄糖氧化，竞争性抑制脂质氧化 Aspart较人胰岛素更好的抑制血小板聚集 Aspart更好的改善T2DM餐后的内皮功能异常 胰岛素是一种潜在的抗动脉粥样硬化激素 改善血压、血脂 改善内皮功能 降低PAI-1，改善凝血异常 抗炎 改善血管壁异常 改善餐后异常状态 胰岛素抵抗的2型糖尿病患者，胰岛素作用不足 糖、蛋白和脂质代谢紊乱 血管、血小板功能↓ 电解质紊乱 自主神经系统失常 补充外源性胰岛素不增加CVD危险 UKPDS：没有任何证据显示胰岛素强化治疗增加动脉硬化相关疾病风险 Kumamoto研究：强化胰岛素治疗组随访8年，发生大血管事件为常规治疗组的一半（分别为0.6 和1.3次/100 人-年 ） UKPDS研究 UKPDS强化胰岛素治疗