类药性质-药物的分子设计策略.ppt

一、Introduction 类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分布、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能在人体一期临床试验后生存下来的化合物。 类药性质是分子的内在性质，药物化学家的责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而且还在于优化它们的类药性质。 类药性质是药物发现的组成部分之一 结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性 性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败率和费用 评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要方面 最佳候选药物具活性和性质上的平衡 药物发现中应关注的诸多性质 结构特征 氢键 亲脂性 分子量 极性表面积 形状 反应性 物理化学性质 溶解度 渗透性 化学稳定性 生物化学性质 代谢（一相、二相） 蛋白结合和组织结合 转运（摄取、外排） 药动学(PK)和毒性 清除率 t1/2 生物利用度 药物-药物相互作用 LD50 化合物性质影响药物发现研究质量 溶解度低: 体外生物活性低或不一致 试验介质中不稳定: 引起生物活性低 渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不一致 血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低 PK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。 从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。 生命系统中药物暴露的屏障 屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体 生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少 类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合理的消除和低毒性。 二、物理化学性质1.从结构快速描述特征的规则 Lipinski规则(类药性5原则) 分子量 500 Clog P 5 氢键给予体 5 (NH, OH数目的总和) 氢键接受体 10 (N, O数目的总和) 口服吸收好的化合物中，90%符合此规则; 同时违背上述两项的化合物, 成药的概率较小。 (Lipinski, CA et al. Adv Drug Delivery Rev. 1997, 23: 3) Lipinski 规则计算氢键数目实例 Veber规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合； ≤10个可旋转化学键 ≤140?2极性表面积，或≤12个氢键总数（受体加供体） 分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键数目是决定口服生物利用度的重要因素 例: 例: 神经肽YY1拮抗剂 “Rule of 3”规则(Oprea,T.I.) --类先导化合物(Lead like compound)规则 MW≤ 300 Clog P≤ 3 可自由旋转键≤ 3 氢键供体≤ 3 氢键受体≤ 3 极性表面积≤60?2 作用于中枢的化合物结构特征 血脑屏障理化性质规则(Pardridge) 氢键总数＜8~10 分子量400~500 非酸类化合物 Clark和Lobell规则 N + O 6 PSA 60~70?2 分子量 450 LogD = 1~3 ClogP - (N+O)＞0 例: 2. 亲脂性 亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定因素之一 Log P: 化合物的所有分子均以中性形式存在的pH条件下，其分配系数的对数 Log P = Log ([Compd.organic]/[Compd.aqueous]) Log D: 某一特定pH(x)条件下，化合物部分以离子形式、部分以中性分子形式存在，此pH条件下其分配系数的对数 亲脂性的影响 Log D7.4 对类药性的影响 计算机预测亲脂性 70个市售药物Log D的文献值与计算值(Prolog D软件) 反相法测定亲脂性 3. pka Pka显示一种化合物的离子化能力； 离子化能力是决定溶解度和渗透性的主要因素; 当pH=pka时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同； 随着pka增加，碱性化合物的碱性增加；酸性化合物的酸性则随pka降低而增强。 上市药物：碱性75%、酸性20%、非离子化5% Handerson公式 弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例 酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例 药物pKa举例 计算机软件预测pKa方法 4.溶解度 低溶解度化合物 口服给药,吸收与生物利用度差 人为造成生物测定活性值低 测定结果错误（生物学和性质试验） 药物开发困难，开发时间延长(制剂) 无法制成静注剂型 药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。 影响溶解度的基本结构特征 亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键、离子作用