②细胞信号转导异常与疾病111017.pptVIP

刘志跃 病理生理教研室 IMMC Contents 当今生命科学研究中的一个中心问题是关于细胞代谢、生长、发育、适应、防御和凋亡等的调节机制，以及调控异常与疾病，特别是与一些重大疾病如：肿瘤、心血管病、糖尿病及老年性痴呆的关联。这些问题与生物信号分子所携带的信息在细胞内的传递有关。 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程为细胞信号转导（cellular signal transduction）。 这是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。 细胞中存在的这个能调节细胞代谢、功 能、增殖分化、凋亡和应激反应的信号转 导系统，由四部分组成： 1.细胞信号分子 2.能接收信号的特定的受体 3.受体后的信号转导通路 4.作用终端 不同的信号转导通路间具有相互联系和作用(cross talk)，形成复杂的网络。 生物细胞所接受的信号既可以使物理信号也可以是化学信号，但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。 典型的细胞信号转导过程是由受体接受信号，并启动细胞内信号转导通路的过程。 ① 高度专一性 ② 高亲和力（信息分子浓度低10-8mol/L） ③ 可饱和性 ④ 可逆性 ⑤ 特定的作用模式 G蛋白（GTP-binding protein） 是指可与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是G蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转换器（分子开关），可分为两类： ① 由?、? 和? 亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用； ②小分子G蛋白（21-28KD）,只具有G蛋白?亚基的功能，在细胞内进行信号转导。 1、信号对靶蛋白的调节 信号→ → 传到终端→作用于靶分子→生物效应； 信号转导通路对靶蛋白调节最重要的方式是： 可逆性的磷酸化调节 1、信号对靶蛋白的调节 1）通过配体调节： 胞外或胞内信号结合相应受体激活信号转导通路。 2）通过G蛋白调节： 胞外信号结合相应受体并激活G蛋白方能转导信号。 3）通过可逆磷酸化调节： 通过磷酸化的级联反应来进行信号传递（MAPK） 4）通过受体调节： 通过改变受体的数量和亲和力来调节靶蛋白的反应 ①受体数量的调节（受体的细胞内化/内吞→再循环） ②受体亲和力的调节 ( RP RdP 重要 ) ★ 受体下调(down regulation)或减敏(desensitization) 前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。 ★ 受体上调(up regulation)或增敏(hypersensitivity) 是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反应过度。 细胞信号转导工作模式 正常信号发放/接收/胞内传递/靶蛋白效应是一完整过程，其中任一环节或多个环节的障碍均会影响最终效应，造成与之相关的细胞代谢和功能障碍。引起信号转导异常的主要环节： ? 细胞外信号发放异常 ? 受体信号转导异常 ? 受体后信号转导通路成分异常 （一）细胞外信号发放异常 ? 配体产生↑↑使受体和信号转导通路过度激活也能导致细胞功能和代谢的紊乱： （一）细胞外信号发放异常 ?? 1）病原体及其产物的刺激 如各种炎症时，LPS能够与Toll样受体结合→激活NF-?B?/?MAPK等级联反应。? 2）导致细胞损伤的理化刺激 细胞能通过不同方式识别或感受DNA的损伤性刺激（射线/活性氧/化学诱变剂等）或非损伤性刺激（切应力/创伤/渗透压改变/缺氧等），诱发细胞内信号转导， 产生细胞应激反应（防御、凋亡、坏死）。 三、细胞信号转导异常与疾病 细胞内的信号转导系统是个十分复杂的网络，在每个层次上都受到严密的控制，同时它们又控制着细胞内几乎所有的生命活动。 信号转导链中某一成分或某些成分的缺失减少或结构异常，可使信号转导过程减弱或中断，从而影响到