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注射剂质量控制与研究 中国药科大学 周建平 ☆ 注射剂基本分类 基本分类：注射液、注射用无菌粉末和浓溶液 其它分类： 按剂型：溶液、乳状液、混悬液、粉针 按容量：小针、中针（20~50ml）、输液 按药物来源：化学药、中药、生物技术药 按给药途径： im、iv、皮下、皮内、 脊髓腔注射等 …… 注射剂的安全性 注射剂为直接注射进入体内的剂型，其安全性至关重要（0.01%与100%；抢救困难、人命关天等） 原料辅料风险？原辅料规格，增溶、抑菌、稳定剂等辅料用量（注射级缺乏，齐二药事件） 生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件） 临床使用风险？临床给药中的滥用、不当配伍、超大剂量、使用方法等（im→iv； iv→鞘内） ★ 注射剂质量事件回顾 20世纪70年代，美国的一些制药厂生产的静脉注射剂受到污染，导至败血症的出现。 有统计数字表明, 美国1976年前10 年内因质量问题从市场撤回输液产品的事件超过600 起, 410 个人受到伤害, 54 人死亡。 1972年，英国德旺波特医院制备的静脉注射剂制备的静脉注射液在经消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病人使用后6人因败血症死亡。 专家进行了调查，结果认为主要原因在于消毒柜的排气阀已被碎玻璃和纸团所堵塞，结果导致在灭菌时消毒柜内的空气无法顺利排出，局部空间达不到预定灭菌温度。加上温度计损坏，而且抽样和检测方面也存在失误。 如何提高注射用药安全性？ 处方设计是基础：科学合理，全面深入 制造过程是关键：依法管理，规范生产 合理用药是保障：严格控制，规范使用 注射剂的质量控制 一、处方设计中需关注的问题 ★ 立项依据 注射给药的必要性和合理性：药物理化和生物学性质，临床需求（急救、休克等），用药依从性（不易口服给药等） 剂型选择的合理性：水针、粉针、输液（无菌、热原保证，杂质控制，生产可行，使用方便等） 基本原则：口服药物可满足临床需求，一般不宜用注射制剂；肌肉注射能满足临床需要，尽量不选择静脉给药 ★ 处方设计依据 原辅料质量及来源控制 辅料种类和用量选择依据 处方筛选和优化 稳定性和配伍性研究等 ★ 原料药特性研究 处方设计前应详细调研分析原料药的理化特性参数（如外观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等） 固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等外界因素的稳定性及其杂质变化（热压、高温灭菌） 生物学特性（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据 ★ 原料药质量控制 应符合注射用原料药的一般要求，重点关注 ： 制备技术、来源的一致性 杂质种类、限度及其安全性 含量和杂质测定方法的合理性 分装原料的无菌及细菌内毒素限度 ★ 辅料选用基本原则 （1）必需是前提（如稳定剂、增溶剂等） （2）应采用符合注射规格的辅料 （3）所用辅料的种类及用量应尽可能少 （4）尽可能采用注射剂常用辅料（吐温80等） ☆ 非注射用辅料应严格控制 ★ 辅料选用依据 调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围 调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间的相互作用 避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料 超出常规用量且无文献支持（需安全性评价） ★ 辅料质量控制 已批准上市注射用辅料，应关注： （1）辅料来源、质量控制的详细资料 （2）生产企业执行的质量标准、检验报告等 （3）购买发票、供货协议 （4）辅料批准文号，或进口辅料注册证 （5）不得随意变更（需补充申请） ★ 辅料质量控制 未批准供注射用的辅料： （1）在国外上市注射剂中已使用的进口辅料（原生产企业）。关注国外药用依据、执行标准及检验报告 （2）有注射使用依据，尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料。关注精制工艺及其选择依据、内控注射用标准的制定依据及其执行标准及检验报告 （3）必要时应关注其相关安全性试验资料 ★ 处方设计基本要求 在药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先设计几种基本合理的基础处方 结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行系统考察 通过考察确定初步处方，明确影响制剂质量的关键因素 ★ 处方筛选和优化 在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。 考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外，还应包括稳定性评价 ★ 稳定性和配伍性 稳定性评价主要通过影响因素试验进行 若给药