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NF―κB信号通路抗肝纤维化研究进展
NF―κB信号通路抗肝纤维化的研究进展 【摘要】 转录因子-κB(NF-κB)是一类广泛存在的、调控着多种基因转录的重要转录调节因子。NF-κB的不适当表达和激活与各种疾病的发生密切相关。因此, 以NF-κB为治疗靶点的药物研究可能为预防和治疗这些疾病提供新思路。本文就NF-κB信号通路与肝纤维化发生、发展及其与肝星形细胞(HSCs)之间关系的研究进展做一综述
【关键词】 转录因子-κB;肝纤维化;肝星形细胞
DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.28.194
肝纤维化(hepatic fibrosis)是多种原因引起的慢性肝损伤之后组织修复过程中的病理改变, 是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段, 是慢性肝炎转变为肝硬化过程的枢纽环节。现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能, 故阻断和延缓肝纤维化的发展, 是治疗慢性肝病的重要策略。近年来肝纤维化的病理生理机制研究取得了较大进展, 中医药抗肝纤维化研究及其在治疗肝纤维化方面取得了良好的效果, 但由于中药成分的复杂性及不稳定性, 同时许多研究缺乏科学合理的实验设计, 尚难对其疗效、作用靶点等方面作出客观评价[1, 2]。因此, 研究肝纤维化形成的分子机制, 研发疗效明确、副作用少、靶点特异性高、可以延缓甚至逆转肝纤维化进程的药物, 对减轻慢性肝病、提高生存质量具有十分重要的意义
1 NF-κB与肝纤维化
肝脏细胞外间质纤维生成和降解失衡是肝纤维化形成的主要原因, 它的形成过程是一个极为复杂的生理病理过程, 涉及到反应靶细胞、细胞因子、抑制因子和致病机体反应等多种因素的作用。所有致病因子造成的肝脏损伤和炎症, 在多种炎性因子的参与下, 都会激活HSCs、枯否细胞(KC)等而启动肝纤维化[3]。大量的研究表明, 细胞外基质的主要来源是HSCs, 肝纤维化形成和发展的中心环节是HSCs的活化、增殖。大多数学者基于HSCs作为干预靶点提出了两种治疗肝纤维化的设想:一种是将活化的HSCs利用药物控制将其逆转为静止的;第二种是通过给药治疗使活化的HSCs加速凋亡, 减少活化细胞的总体数量。由于不连续的多阶段过程是HSCs活化的特点, 故将活化的HSCs逆转为静止的设想目前是不可能实现的[4]。因此, 只有通过各种方法使HSCs细胞加速凋亡, 将HSCs的数量降低下来, 抑制细胞外基质(ECM)的生成, 有可能成为肝纤维化治疗的有效的方案
近年来, 随着对肝纤维化产生的分子机制研究不断的深入, 人们发现, 在肝纤维化发生发展的过程中, HSCs的激活、凋亡与许多细胞因子及细胞内信号转导系统的调控有关, 其中, 调节HSCs凋亡这一关键过程的细胞因子是核因子κB [5]。在肝纤维化产生的损伤过程中, NF-κB刺激KC产生各种炎性因子, 扩大肝脏炎症, 还同时促进HSCs的活化, 从而参与调控肝细胞的凋亡和增殖。故NF-κB对炎症因子产生、HSCs激活发生的影响, 在肝纤维化形成过程中, 积极参与肝纤维化形成的调控作用引起了人们极大关注
2 NF-κB的激活、调控
NF-κB就是一种蛋白质, 具有转录激活的功能, 是属于NF-κB/Rel一类。目前包括p50、p52、p65、c-Rel和RelB已被证实是哺乳动物的家族成员NF-κB类型。含有约300个氨基酸的Rel同源结构域(RHD)是这些Rel家族蛋白的特征, 这类蛋白的结构特征就是它们的结构中有I-κB结合的位点, 也有Rel蛋白间的聚合, 同时包含DNA识别序列和核定位序列(NLS), 这些蛋白的主要功能是执行NF-κB对DNA识别、连接、二聚化及核定位。有专家发现, NF-κB与其抑制蛋白I-κB结合成无活性的NF-κB/I-κB三聚体复合物后存在于细胞质中, 不管在生理条件或静息状态下的细胞中, 它的活性都会受到I-κB调控。只要细胞受到各种感染及细胞外信号刺激, 就可通过1个或多个信号转导途径, 激活NF-κB诱导激酶(NIK)→激活I-κB激酶(IKK)→致I-κB氨基末端Ser32/36发生磷酸化, 26S蛋白酶体作用使I-κB降解, 迅速释放出NF-κB, 从胞质转位到胞核而被激活, 如果又有相应的靶基因上游启动子元件或增强子内部的κB元件与之相结合, 就会启动基因的转录。I-κB的磷酸化是这个信号传导过程中的关键步骤, IKK复合物是这一反应的催化剂。可见NF-κB激活在对细胞因子的反应中是最重要的途径, NF-κB/I-κB复合物是干扰细胞质中的关键。故, 通过稳定磷酸化的I-κBα使其仍然结合在NF-κB上, 或抑制I-κBα磷酸化和降解、诱导I-κB的合成, 是抑制NF-κB激活的一个理想途径
近些年的研究发现, NF-κB激活过程受到两条途径的
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