不同促渗剂对香附四物汤外用贴剂中效应成分体内药动学影响.doc

不同促渗剂对香附四物汤外用贴剂中效应成分体内药动学的影响 　　[摘要]考察不同种类和不同浓度促渗剂作用下，香附四物汤效应部位（XBW）贴剂中6种有效成分的体内药动学特性并优选适宜促渗剂。采集大鼠不同促渗剂组经皮给药后不同时间点的血浆样本，UPLC-MS/MS测定血浆中6种成分的浓度，DAs软件计算主要药动学参数，应用主成分分析求得各组不同时间点6种成分血药浓度的总因子得分F，以F代替血药浓度对t做曲线，以该曲线的曲线下面积为指标判断不同促渗剂的促渗效果。与对照组相比，其余各组的曲线下面积均明显增加，说明促渗剂效果显著，其中以5%薄荷醇促渗效果最为明显。5%薄荷醇能显著促进XBW中6种主要有效成分在大鼠体内的吸收，为香附四物汤开发为经皮给药制剂的研究提供了一定科学依据和参考 [关键词]经皮渗透；主成分分析；多组分；促渗剂；香附四物汤效应部位；药动学；UPLC-MS/MS 香附四物汤（Xiangfu Siwu decoction，XFSWD）源于清代梁廉夫的《不知医必要》卷四，由当归、川芎、香附、木香、熟地、白芍、延胡索等7味中药组成。具有养血调血、行气止痛之功效。主治气滞血瘀所致痛经、月经不调等症，为行气化瘀代表方之。前期研究发现，XFSWD浓缩液经大孔树脂分离，30%～60%乙醇洗脱部位在低浓度和小剂量时就有很好的免疫和镇痛活性。XFSWD传统给药方式为煎汤口服，而将其效应部位制成贴剂经皮给药相较于口服给药具有独特的优势，如方便给药，延长药效时间，避免口服给药引起的胃肠吸收较差和避免肝脏首过效应等 经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS），是指经皮肤给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入体循环而产生局部或全身药效的一类制剂。常用体外经皮渗透实验来优化TDDS处方，但存在皮肤水化、肿胀及重要成分流失、微生物滋生、时滞性、接受液种类差异等不足之处，相比之下，经皮渗透体内实验既能克服以上缺点又能更全面地反映机体与药物之间的作用情况。基于前期研究基础，本实验研究了在不同浓度和不同种类促渗剂作用下，XFSWD效应部位中6种活性成分的体内药动学特征，并采用主成分分析（PCA）建立一种适用于中药多组分经皮渗透体内药动学研究的评价方法，对所测各组分进行综合评价，并将此方法应用于优化XFSWD效应部位贴剂的促渗剂，为香附四物汤透皮贴剂的研发和应用提供参考 1 材料与方法 1.1 仪器 Waters Acquity超高效液相系统（美国Waters公司），配备二元泵、在线脱气设备、自动进样器；XevoTM TQ质谱系统（美国Waters公司），配备电喷雾离子源（ESI）；Startorius BT1250电子天平[赛多利斯科学仪器（北京）有限公司]；Microfuge 22R型离心机（美国Beckman Coulter公司）；R-210型旋转蒸发仪（瑞士BUCHI公司）；V-32型涡旋混合仪（英国Grant公司）；Labconco Centri Yap离心浓缩仪（美国Labconco公司）；DZF-6050真空干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）；EPED超纯水机（南京易普易达科技发展有限公司）。MassLynx 4.1和Tar-getlynx软件（美国Waters公司）；DAS 3.2软件（中国药理学会定量药理学专业委员会） 1.2 药品 当归Angelica sinensis（Oliv.）Diels购自甘肃岷归中药材科技有限公司；川芎Ligusticum chuanxiongHort.，白芍Paeonia lactiflora Pall.，熟地Rehmanniaglutinosa Libosch.，木香Aucklandia lappa Decne.，香附Cyperus rotundus L，延胡索Corrdalis yanhusuoW.T.Wang购自南京药材公司，经检验符合2010年版《中国药典》规定，标本收藏于南京中医药大学江苏省方剂高技术研究重点实验室样品室 对照品普鲁托品、延胡索乙素和四氢非洲防己碱由实验室自制，经HPLC测定，纯度不小于98%；阿魏酸（批号110773-201012）、芍药苷（批号110736-201337）、芍药内酯苷（批号110736-200833）和克拉霉素（批号130356-200403）购自中国食品药品检定研究院；色谱级乙腈和甲酸（德国Merck公司），水为EPED超纯水仪制得的高纯水，其他试剂为分析纯 氮酮和1，2-丙二醇购自上海凌峰化学试剂有限公司；薄荷醇购自南京泽朗有限公司；羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、聚乙烯吡咯烷酮K-30（PVPK-30）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇400（PEG 400）、甘油均购自