第六章化学毒物的一般毒性作用.pptVIP

一般毒性：基础毒性，实验动物单次、多次或长期染毒所产生的总体毒性综合效应； 特殊毒性：三致作用和生殖毒性。 实验动物接触化学物的方式或途径不同， “一次”的含义也有所不同 经口和注射接触，“一次”是指在瞬间将受试化学物输入实验动物体内 经呼吸道吸入与经皮肤接触，“一次” 是指在一个特定的期间内实验动物持续地接触受试化学物的过程 所以“一次”含有时间因素 ?化学物使实验动物发生中毒效应的快慢和剧烈的程度，可因所接触的化学物的质与量不同而异 ? 有的化学物在实验动物接触致死剂量的几分钟之内，就可发生中毒症状，甚至死亡 ? 而有的化学物则在几天后才显现中毒症状和死亡，即迟发死亡 霍恩法 设4个剂量组 每组动物数相等，一般为4只或5只 各剂量公比为√10。结果可查表求出LD50及其95%可信限。 由于动物数量较少，其95%可信限范围大，适用于预试验较好。 改进寇氏法 各组实验动物数相等，一般为10只 各剂量组剂量呈等比级数排列，至少有5个剂量组 死亡率呈正态分布，最低剂量组死亡率小于20%，最高剂量组死亡率高于80%，所选剂量对数差值相等。 久效磷小鼠经口与腹腔注射染毒，均呈现染毒剂量增加，死亡时间缩短，呈直线负相关，这提示实验动物致死原因是化学物原形所致； 过氧化二磷酸二环己酯给大鼠腹腔注射后呈现明显的染毒剂量对数值与死亡时间呈负相关关系，但给小鼠腹腔注射后，染毒剂量与死亡时间无明显相关。这提示可能与该化学物在大鼠和小鼠体内代谢不同有关。 ■ 不论我国或国际上的急性毒性分级标准均还存在不少缺点，因为它们主要是根据经验确定，客观性还不足 ■ 目前还没有全世界公认、统一的毒性分级标准 ■ 蓄积作用是发生慢性中毒的物质基础 ■ 一种外源化学物有无蓄积作用是评定该化学物是否可能引起潜在慢性中毒的论据之一，也是制定卫生限量标准时安全系数的一种依据 ?物质蓄积( material accumulation ) ：实验动物反复多次接触化学物后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物 ? 功能( 损伤 )蓄积( functional accumulation)：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用 功能蓄积可能是 ?由于贮存体内的化学物或其代谢产物的数量极微，不能检出物质的蓄积 ?或者是由于每次机体接触化学物之后 所引起的损害累积所致 蓄积系数(accumulation coefficient) 是多次染毒使半数动物出现效应(或死亡)的累积剂量[ED50(n)]与一次染毒使半数动物出现相同效应(或死亡)的剂量[ED50(1)]的比值，即： ED50(n) LD50(n) K=-------------- 或 K= ---------------- ED50(1) LD50(1) 一、短期重复剂量毒性 短期重复剂量毒性：实验动物或人连续暴露外源化学物14~30天所产生的中毒效应。 短期重复剂量毒性试验具有预备和筛选的性质，尤其是28天短期毒性试验，基本成为一种初步估计长期暴露可能引起毒效应的经济实用的短期重复毒性试验。 食物利用率 如果受试物影响食欲，则每日进食量减少，体重增长会受影响，但食物利用率不一定改变；如果受试物干扰了食物的吸收或代谢，虽然不一定影响食欲，但体重增长却减慢，因而食物利用率也会有所改变。 思考题 如何设计急性毒性试验？ 如何设计亚慢性和慢性毒性试验？ 特异性指标（生物学标志）是指能反映毒物对机体毒作用本质的特征性指标，常与其毒作用机制有关。确定特异性指标的难度较大。 （4）其他指标的检查 在仔细分析化学毒物的急性、亚急性毒性试验过程中动物中毒表现的基础上，结合受试物的化学结构和了解其特殊的化学基团找出线索，然后设计测试项目和方案。 三、 慢性毒性作用 慢性毒性(chronic toxicity)：指人和试验动物长期(甚至终生)反复接触低剂量化学毒物所产生的毒性效应。 “长期”，一般是指2年。大鼠相当于终生染毒，兔相当于生命期的36%，犬为20%，猴为13%。 1. 研究慢性毒性剂量-反应（效应）关系。确定长期接触造成有害作用的最低剂量(LOAEL)或阈剂量和造成有害作用的剂量(NOAEL)，为制定人类接触时的安全限量标准，如最高容许浓度(MAC)和每日容许摄入量(ADI)以及危险度评价提供毒理学依据。 慢性毒性试验目的 2. 观察慢性毒性效应谱、毒作用特 点和毒作用靶器官。 3. 观察慢性毒性作用的可逆性。 4. 为毒性机制研